研究課題
最終年度の平成26年度は、前年度の成果を受けて、以下の２課題の研究を行った。１ 自閉症患者から作製したiPS細胞から樹立した神経細胞における異常の確認本研究の目的は、レット症候群（MECP2遺伝子変異に起因する自閉症疾患）の神経細胞内のゲノム配列変化を検証することである。昨年度、正常対照者の線維芽細胞からiPS細胞を作製した際に用いた新しい方法（樹立の段階で配列変化を生じさせないエピソーマルiPSCリプログラミング法）を用いて、今年度はレット症候群患者の線維芽細胞からiPS細胞を作製する予定であったが、期間内に検証するまでに至らなかった。そこでレット症候群患者の既存のiPS細胞から神経細胞に分化させ異常の確認を行った。その結果、神経分化させることでMeCP2の機能不全の影響が表面化し、アストロサイト特異的発現遺伝子（GFAP, S100beta）が異常に発現してくることが判明した。このことから、これらの遺伝子領域で神経細胞内にゲノム配列変化が生じている可能性が示唆された。２ 自閉症疾患の治療効果の確認本研究のもう１つの目的は、自閉症疾患の神経細胞異常の対する薬剤等の治療効果の検証である。本年度は、ヒト神経培養細胞（SH-SY5Y）を用いて既存薬や化合物の遺伝子の発現回復効果を調べた。その結果、MeCP2と複合体を形成するHDACタンパク質やSin3タンパク質を標的とする向精神薬や新規化合物が、レット症候群関連遺伝子であるBDNFや自閉症関連遺伝子であるCXCL12、Neuroligin、GAD1、Integrinの発現を上昇させる作用があることが判明した。これらの結果から、使用した薬剤や化合物はレット症候群や自閉症疾患で低下している遺伝子の発現を回復させ、治療に資する可能性が示唆された。
すべて 2015 2014 その他
すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (8件) (うち招待講演 8件) 図書 (2件) 備考 (1件)
J Dev Orig Health Dis
巻: 24 ページ: 1-9
doi: 10.1017/S2040174415000057.
Mol Brain
巻: 未定 ページ: 未定
(in press)
Expert Rev Mol Diagn
巻: 14 ページ: 685-697
doi: 10.1586/14737159.2014. 925805.
http://www.epigenetmed.com/
