B細胞におけるIgE産生制御メカニズムの網羅的解析

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25670478
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 峯岸 克行 徳島大学, 疾患プロテオゲノム研究センター, 教授 (10343154)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 免疫学

研究概要

最近我々は、40年以上に渡ってその原因が不明であった免疫難病、高IgE症候群の原因がSTAT3のドミナントネガティブ(dominant negative; DN)変異であることを世界で初めて明らかにした。その病態形成機構を明らかにするためにSTAT3-DNを発現する高IgE症候群のモデルマウスを樹立し、このマウスを用いて高IgE血症の原因を検討した。
B細胞におけるIgE産生制御機構を解明する目的で、IgEを産生しているB細胞のマイクロアレイによる発現解析と、それに引き続きB細胞へのshRNAライブラリースクリーニングを実施した。マウス脾臓B細胞をLPS+IL-4や抗CD40mAb+IL-4等で刺激し、このとき野生型とSTAT3-DNマウスでその発現が異なる遺伝子を候補遺伝子として選択した。この候補遺伝子群を、活性化したマウス脾臓細胞において網羅的にノックダウンし、B細胞のIgE産生制御機構を解明ことを目指す。
具体的には、マウスの脾臓細胞より免疫磁気ビーズでCD19陽性のB細胞を分離する。B細胞をLPSとIL-4や抗CD40mAbとIL-4で刺激し、LPS単独または抗CD40抗体単独で刺激した場合と比較して発現が上昇している遺伝子群をマイクロアレイ法により検索する。これまでの検討で、約12000個の遺伝子がこの基準に合致していた。この遺伝子群の中に、IgEのクラススイッチに必須の遺伝子が存在しており、さらにIgE産生を制御している遺伝子が存在している可能性が考えられる。本研究計画では、薬剤開発への発展性を考慮して397個のレセプター、287個の転写因子、186個のキナーゼ、85個のフォスファターゼ、合計955個をノックダウンのターゲットとした。そのshRNAスクリーニングにより複数のIgE産生制御の抑制因子と促進因子を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] STAT3の異常によるアトピー性皮膚炎の発症機序 (2013)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行
  • 雑誌名: 臨床・免疫アレルギー科 巻: 59 ページ: 160-164
• [雑誌論文] Jak-Statシグナルとアレルギー制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 31 ページ: 113-117
• [雑誌論文] Inflammatory monocytes recruited to allergen-exposed skin acquire an anti-inflammatory property via basophil-derived IL-4. (2013)
  • 著者名/発表者名: Egawa M, Mukai K, Yoshikawa S, Iki M, Kawano Y, Minegishi Y, Karasuyama H.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 38 ページ: 570-580
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2012.11.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] The skin is an important bulwark of acquired immunity against intestinal helminthes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Obata-Ninomiya K, Ishiwata K, Tsutsui H, Nei Y, Yoshikawa S, Kawano Y, Minegishi Y, Ohta N, Watanabe N, Kanuka H, Karasuyama H
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 210 ページ: 2583-2595
  • DOI: 10.1084/jem.20130761
  • 査読あり
• [雑誌論文] 高IgE症候群 (2013)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行
  • 雑誌名: 小児内科 巻: 45 ページ: 1146-1147
• [学会発表] A molecular mechanism underlysing atopic dermatitis in hyper-IgE syndrome (2014)
  • 著者名/発表者名: Saito M, Karasuyama H, Minegishi Y
  • 学会等名: American Academy of Allergy Asthma Immunology
  • 発表場所: Convention center (San Diego, USA)
  • 年月日: 20140228-20140304
• [学会発表] Molecular pathogenesis of hyper IgE syndrome (2014)
  • 著者名/発表者名: Minegishi Y
  • 学会等名: The third Bizan Immunology symposium
  • 発表場所: 藤井節郎記念ホール（徳島県）
  • 年月日: 20140213-20140214
  • 招待講演
• [学会発表] アトピー性皮膚炎を合併する免疫難病の病態解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行
  • 学会等名: 第43回日本皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会
  • 発表場所: ホテル日航金沢（石川県）
  • 年月日: 20131201-20131201
  • 招待講演
• [学会発表] A Molecular Mechanism of Hyper IgE Syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Minegishi Y
  • 学会等名: The 4th Japanese Society of Hematology “Dysfunction and Neoplasia of lymphocytes
  • 発表場所: 大和屋本館（愛媛県）
  • 年月日: 20130524-20130525
  • 招待講演
• [学会発表] アレルギーを合併する免疫不全症 高IgE症候群の病因と病態 (2013)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行
  • 学会等名: 第116回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 広島国際会議場（広島県）
  • 年月日: 20130421-20130421
  • 招待講演
• [図書] 内科学 第１０版 (2013)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行
  • 総ページ数: 2404
  • 出版者: 朝倉書店
• [備考] 徳島大学疾患プロテオゲノム研究センター
  • URL: http://www.genome.tokushima-u.ac.jp/