| 研究実績の概要 |
NR1D1(Nuclear receptor subfamily1, group D, member1;REV-ERBa)は核内受容体の一つである。核内受容体とは、細胞内タンパク質の一種であり、リガンドが結合することで核内に移行し、DNAに直接結合して、細胞核内でのDNA転写を調節する受容体である。発生、発達や代謝などの遺伝子転写に関与している。核内受容体は遺伝子配列を共通して有するA-E領域があり、遺伝子スーパーファミリーを形成している。NR1D1はオーファン核内受容体に属し、ROPE配列に結合して転写を阻害する。NR1D1は発現リズムに関与し、遺伝子欠損マウスでは、恒常条件で短い活動周期を示し、光への反応が変化しており、概日行動リズムに関与することが示唆されている。
本研究において、典型的な自閉症様症状を示し、重度の知的障害がある成人女性において網羅的遺伝子解析を行ない、NR1D1に父性遺伝の変異が認められた。この女性は他にも睡眠障害、攻撃性を示し、発語はないことが認められた。そこで、大脳皮質形成過程に対するNR1D1の機能を解析する目的として、子宮内胎仔脳遺伝子導入による標的遺伝子発現のノックダウンとレスキュー実験を行った。NR1D1の発現を抑制した結果、大脳皮質形成の過程で神経細胞の移動が遅れることがわかった。これにRNAi抵抗型の野生型NR1D1を発現させると移動障害は回復したが、変異型NR1D1では回復しなかった。以上の結果から、自閉症様障害に関与するNR1D1は、大脳皮質形成過程の細胞移動において、重要な役割を持つ可能性があることを見いだした。
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