研究課題
挑戦的萌芽研究
近年、数多くの研究から、炎症がうつ病の病因・病態に関わっていることが指摘されている。ニコチン受容体のサブタイプの一つであるα7サブタイプは、精神神経疾患の治療薬として期待されているターゲットの一つであるが、2003年のNATURE誌にα7ニコチン受容体が、炎症の重要な因子であることが報告された。研究代表者らは、これまで精神疾患の病態解明と新規治療法を目的として、α7ニコチン受容体の研究を進めてきたが、うつ病の病態におけるα7ニコチン受容体の役割は未だ報告されていない。今回、うつ病の炎症モデルにおけるα7ニコチン受容体の役割をα7ニコチン受容体遺伝子改変マウスを用いて調べた。尾懸垂試験、強制水泳試験、ショ糖飲水試験を用いたうつ病の評価項目試験より、α7ニコチン受容体遺伝子欠損マウスは、うつ症状を示すことが明らかになった。またα7ニコチン受容体遺伝子ヘテロマウスも同様に野生型マウスと比較して、うつ症状を引き起こすが、α7ニコチン受容体作動薬SSR180711の投与は、ヘテロマウスのうつ症状を有意に改善した。さらに、うつ症状を示すα7ニコチン受容体遺伝子欠損マウス脳では、側坐核におけるＢＤＮＦが野生型マウスと比較して高く、スパイン密度も高かった。この知見は、α7ニコチン受容体遺伝子欠損マウスでは、報酬系である側坐核のＢＤＮＦ－ＴＲｋＢシグナルが亢進することにより、うつ症状を引き起こしていることが示唆された。さらに、炎症を引き起こすリポポリサッカライド（ＬＰＳ）は野生型マウスではうつ症状を引き起こすが、欠損マウスではうつ症状の悪化は観察されなかった。以上の知見から、α7ニコチン受容体は炎症に関連したうつ症状に関与している可能性が示唆され、α7ニコチン受容体アゴニストは、新しい治療薬として有用である可能性が示唆された。
2: おおむね順調に進展している
本研究は、おおむね順調に進行している。
昨年度に引き続き、α7ニコチン受容体欠損マウスを用いて、炎症性うつ症状におけるα7ニコチン受容体の役割を詳細に調べて行く。
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Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ
巻: in press ページ: in press
http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/shakai/jp/index.html
