消化器癌幹細胞を標的としたエピゲノム創薬の実現

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25670577
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 佐藤 太郎 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座准教授 (40368303)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 癌 / シグナル伝達 / トランスレーショナルリサーチ / 発現制御 / バイオテクノロジー

研究概要

発癌過程に於いて、癌遺伝子及び癌抑制遺伝子のジェネティック変化は段階的に蓄積される（多段階発癌）。しかし、癌幹細胞（＝腫瘍体積中で数％以下であり、抗癌剤抵抗性の原因）の発生と維持は、ジェネティック変化を基盤としたエピジェネティック変化（後天的ゲノム修飾）に依存している（Nature 2007他）。消化器癌が癌死亡の過半数をしめ、特に罹患性が就労年齢で高いことを鑑みれば、エピジェネティック制御に照準を合わせた創薬が喫緊焦眉の課題である。本研究では、私達を含む内外の研究成果で特に注目を集めているヒストン脱メチル化酵素（Jarid1B）を含めた因子の機能につき応用可能なレベルにまで一貫して掘り下げて解析し、創薬を『出口戦略』として未来医療に資する。先行するJarid1B創薬研究から延長線として、類縁化合物研究の消化器幹細胞のエピゲノム創薬を迅速に事業展開し、研究期間（２年間）以内に２化合物以上の取得を目標とする。将来の臨床応用に向けて、前臨床段階まで押し進め基盤を構築する。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

再生医学研究はわが国の競争力が国際的に評価されている分野である（iPS細胞等）。また消化器癌はわが国の国民癌死亡の過半数を占めていることを鑑みると、癌研究と幹細胞研究が融合した『癌幹細胞学』は重点領域である。さらに大阪大学は文部科学省早期・探索的臨床試験拠点の１つであり、医工薬学連携による『創薬』において世界をリードするインフラが整っている。本申請の提案は、私達の万端な準備状況「Jarid1B阻害剤」を皮切りとして大きく飛躍を遂げ、『エピゲノム創薬』を本格的な軌道に乗せることができる点で、きわめて重要な挑戦的萌芽の研究課題として当初の計画以上に進展している。

今後の研究の推進方策

正常と癌の幹細胞に対する効果（毒性検討）として、本研究の創薬のPOC [Proof-of-Concept]は、癌抑制遺伝子の不活性化等、癌に於ける異常に焦点をあてている為、正常細胞への影響は理論上きわめて小さいと予測されるが、将来の臨床応用を鑑みて、シーズ開発の段階から慎重に吟味を重ねることが重要である。その目的で、正常の初代培養細胞（上皮、間葉系）とともに、そこから細胞分離装置（FACS AriaII）で分取した幹細胞集団（CD44，CD34，CD133等）の培養液にリード化合物を添加して細胞死（AnnexinV）、セネセンス（β-Gal染色）、エピジェネティック（クロマチン免疫沈降PCR）を検討する。データを癌幹細胞でも取得し、正常と癌の幹細胞に対する影響を調べる（毒性検討）。また薬物動態として、リード化合物をモデル動物（マウス）に投与し、臓器毒性（肝臓、腎臓等）検討する。また血中、臓器内濃度を検討し（HPLC）、薬物動態に関する基本的データを取得する。投与経路も検討する（静脈、腹腔内投与等）。

研究成果

• [雑誌論文] Eradication of therapy-resistant cancer cells in gastrointestinal organs. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa, S., Konno, M., Hamabe, A., Hasegawa, S., Ogawa, H., Kano, Y., Fukusumi, T., Ohta, K., Noguchi, Y., Ozaki, M., Kudo, T., Sakai, D., Haraguchi, N., Satoh, T., Doki, Y., Mori, M., Ishii, H.
  • 雑誌名: Mol. Clin. Oncol. 巻: 1 ページ: 15-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adipose-derived mesenchymal stem cells and regenerative medicine. (2013)
  • 著者名/発表者名: Konno, M., Hamabe, A., Hasegawa, S., Ogawa, H., Fukusumi, T., Nishikawa, S., Ohta, K., Kano, Y., Ozaki, M., Noguchi, Y., Sakai, D., Kudoh, T., Kawamoto, K., Eguchi, H., Satoh, T., Tanemura, M., Nagano, H., Doki, Y., Mori, M., Ishii, H.
  • 雑誌名: Dev. Growth Differ. 巻: 55 ページ: 309-318
  • DOI: 10.1111/dgd.12049
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aldehyde dehydrogenase high gastric cancer stem cells are resistant to chemotherapy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa, S., Konno, M., Hamabe, A., Hasegawa, S., Kano, Y., Ohta, K., Fukusumi, T., Sakai, D., Kudo, T., Haraguchi, N., Satoh, T., Takiguchi, S., Mori, M., Doki,Y., Ishii, H.
  • 雑誌名: Int. J. Oncol. 巻: 42 ページ: 1437-1442
  • DOI: 10.3892/ijo.2013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Jumonji/Arid1b (Jarid1b) protein modulates human esophageal cancer cell growth. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kano, Y., Konno, M., Ohta, K., Haraguchi, N., Nishikawa, S., Kagawa, Y., Hamabe, A., Hasegawa, S., Ogawa, H., Fukusumi, T., Noguchi, Y., Ozaki, M., Kudo, T., Sakai, D., Satoh, T., Ishii, M., Mizohata, E., Inoue, T., Mori, M., Doki, Y., Ishii, H.
  • 雑誌名: Mol. Clin. Oncol. 巻: 1 ページ: 753-757
  • 査読あり
• [雑誌論文] Depletion of Jarid1b induces cellular senescence in human colorectal cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohta, K., Haraguchi, N., Kano, Y., Kagawa, Y., Konno, M., Nishikawa, S., Hamabe, A., Hasegawa, S., Ogawa, H., Fukusumi, T., Uemura, M., Nishimura, J., Hata, T., Takemasa, I., Nishimura, T., Noguchi, Y., Ozaki, M., Kudo, T., Sakai, D., Satoh, T., Fukami, M., Ishii, M., Yamamoto, H., Doki, Y., Mori, M., Ishii, H.
  • 雑誌名: Int. J. Oncol. 巻: 42 ページ: 1212-1218
  • DOI: 10.3892/ijo.2013.1799
  • 査読あり
• [学会発表] A Japanese subgroup analysis of the lapatinib for gastric cancer (TyTAN) study (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 太郎、土井 俊彦、辻 晃仁、小室 泰司、三輪 洋人、仁科 智裕、藤井 博文、向山 亮平、小林 幹朗、大津 敦
  • 学会等名: 第１１回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県）
  • 年月日: 20130829-20130831