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2013 年度 実施状況報告書

グリオーマ発生における代謝再プログラム化に関わるスプライシング異常

研究課題

研究課題/領域番号 25670627
研究種目

挑戦的萌芽研究

研究機関地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所)

研究代表者

片倉 隆一  地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 特任研究員 (10442675)

研究分担者 田沼 延公  地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 主任研究員 (40333645)
伊藤 しげみ  地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 特任研究員 (80600006)
研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2015-03-31
キーワード代謝 / 解糖系 / ワールブルグ効果 / PKM / グリオーマ
研究概要

グリオーマにおける解糖系異常亢進(ワールブルグ効果)に密接に関与する、解糖系酵素ピルビン酸キナーゼM(PKM)の酵素型変換(PKMスイッチ)と、その原因たるスプライシング異常を採り上げ、グリオーマの新規診断・治療標的として開発することを目的として、研究に取り組んだ。;
(1) ES細胞における遺伝子ターゲティングの技術を応用し、遺伝子改変によってPKMスイッチを不可能としたマウス(PKM1-ノックインおよびPKM2-ノックイン)を樹立した。これらノックインマウス脳において、実際にPKMスイッチを人為的に操作することに成功したことを確認した。グリオーマ幹細胞作製に向けて、上記マウスの脳室下帯より、神経幹細胞を単離した。
(2)グリオーマにおけるPKMスプライシング異常に関わる遺伝子・因子の探索、および、異常解消効果をもつ低分子化合物スクリーニングへの応用を目的として、PKMのスプライシング変換を、蛍光によって、生細胞可視化できるレポーター遺伝子を前年度に作製した。このレポーターコンストラクトを組み込んだBACコンストラクトをマウス受精卵へとマイクロインジェクションし、上記レポーター遺伝子を染色体に組込んだBACトランスジェニックマウスを作製した。
(3)PKMの酵素活性を抑制または上昇させる化合物の探索を行った。約500種の化合物ライブラリーを検索し、試験した化合物の中から、一次スクリーニングで約20種の化合物を同定した。現在、それら化合物の効果について、二次スクリーニングで検証をしつつ、作用機序等の検討を加えている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初計画よりも順調に推移した小課題、遅れが生じている小課題が共存しており、総合的に区分「2」とする。

今後の研究の推進方策

おおむね当初計画に沿って研究を推進する。

次年度の研究費の使用計画

消耗品費が、予想よりも少額で済んだため。
研究をより円滑に推進するため、消耗品費を計画よりも増額する。

  • 研究成果

    (2件)

すべて 2013

すべて 学会発表 (2件)

  • [学会発表] Generation of knock-in mice to dissect isoform-specific roles for each splicing isoform of pyruvate kinase M in vivo2013

    • 著者名/発表者名
      松本祥子、坂本良美、野村美有樹、田中遼大、盛田麻美、伊藤しげみ、椎葉健一、野村栄樹、片倉隆一、山下洋二、佐藤郁郎、渡邊利雄、島礼、田沼延公
    • 学会等名
      第36回分子生物学会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      20131205-20131205
  • [学会発表] Ptprz gene encoding a transmembrene-type protein phosphatase is up-regulated by Sox-2 in glioma.2013

    • 著者名/発表者名
      Yoji Yamashita,Nobuhiro Tanuma,Ichiro Shibahara,Yukihiro Sonoda,Masayuki Kanamori,Ryuta Saito,Toshihiro Kumabe,Teiji Tominaga,Hiroshi Shima,Ryuichi Katakura
    • 学会等名
      AACR ANNUAL MEETING 2013
    • 発表場所
      Washington,DC
    • 年月日
      20130406-20130406

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公開日: 2015-05-28  

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