周期的静水圧負荷モデルによる軟骨細胞の物理的ストレス受容経路の探索

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25670634
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 齋藤 琢 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (30456107)
• 研究分担者: 澤田 良子 東京大学, 医学部附属病院, 特任研究員 (30648308) ; 池田 敏之 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80322759)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 整形外科学 / 関節軟骨細胞 / メカニカルストレス

研究実績の概要

マウス初代関節軟骨細胞を用いて細胞伸展装置にて軟骨変性関連遺伝子の発現を誘導する条件（伸展率、伸展周期、負荷時間、負荷後の培養期間）を最適化し、その条件にて得られたcDNAをマイクロアレイにて解析した。ストレス負荷によって発現量が大きく変動する遺伝子を選別し、軟骨細胞での発現が多いものを絞り込み、候補遺伝子とした。その一つ、Gremlin1について、注目して解析を進めた。Gremlin1はBMPのアンタゴニストとして知られ、肢芽発生時に重要な役割を果たすことが知られており、変形性関節症の発症によって関節軟骨での発現が増加することも報告されているが、その役割は解析されてこなかった。Gremlin1は伸展負荷だけでなく、周期的静水圧負荷装置を用いた系でも発現が増強した。リコンビナントGremlin1を培養関節軟骨細胞の培地に加えると、軟骨細胞の基質産生能は低下し、Mmp13など軟骨基質分解酵素の発現が増強した。マウス変形性関節症モデルの膝にリコンビナントGremlin1を注射すると、著しく変形性関節症が促進された。反対にGremlin1抗体をマウス変形性関節症モデルの膝に注射すると、変形性関節症の発症は抑制された。

研究成果

• [雑誌論文] Transcription factor Hes1 modulates osteoarthritis development in cooperation with calcium/calmodulin-dependent protein kinase 2. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugita S, Hosaka Y, Okada K, Mori D, Yano F, Kobahashi H, Taniguchi Y, Mori Y, Okuma T, Chang SH, Kawata M, Taketomi S, Chikuda H, Akiyama H, Kageyama R, Chung UI, Tanaka S, Kawaguchi H, Ohba S, Saito T
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 112 ページ: 3080-5
  • DOI: 10.1073/pnas.1419699112
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulation of Mouse Chondrocyte Differentiation by CCAAT/Enhancer-binding Proteins. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okuma T, Hirata M, Yano F, Mori D, Kawaguchi H, Chung UI, Tanaka S, Saito T
  • 雑誌名: Biomed Res. 巻: 36 ページ: 21-9
  • DOI: 10.2220/biomedres.36.21
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of SCAN domain zinc-finger gene ZNF449 as a novel factor of chondrogenesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okada K, Fukai A, Mori D, Hosaka Y, Yano F, Chung UI, Kawaguchi H, Tanaka S, Ikeda T and Saito T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e115169
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0115169
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Disease-modifying effects of TD-198946 on progressed osteoarthritis in a mouse model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yano F, Ohba S, Hosaka Y, Saito T, Chung UI.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 巻: 73 ページ: 2062-4
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-205672.
  • 査読あり
• [学会発表] Identification of Grem1 as a catabolic factor induced by mechanical stress loading in articular chondrocyte. (2014)
  • 著者名/発表者名: Chang SH, Saito T, et al.
  • 学会等名: Annual meeting of the American Society for bone and mineral research.
  • 発表場所: Houston
  • 年月日: 2014-09-15
• [学会発表] Identification of Grem1 as a catabolic factor induced by mechanical stress loading in articular chondrocyte. (2014)
  • 著者名/発表者名: Chang SH, Saito T, et al.
  • 学会等名: Annual meeting of Osteoarthritis Research Society International.
  • 発表場所: Paris
  • 年月日: 2014-04-25
• [備考] 東京大学医学部整形外科
  • URL: http://www.u-tokyo-ortho.jp/