Circulating Tumor Cellsを標的とした新規抗転移治療法の開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25670661
• 研究機関: 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪府立成人病センター(研究所)
• 研究代表者: 伊藤 和幸 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪府立成人病センター(研究所), 研究所, 部門長 (20301806)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 循環がん細胞 / 転移 / 骨肉腫 / 細胞死

研究実績の概要

骨肉腫(OS)を始めとする骨軟部腫瘍の予後は、臨床的に肺転移により最も大きく左右される。最近、転移成立過程における循環がん細胞（CTC）並びに転移巣での生着、増殖の役割が大きくクローズアップされている。我々は研究室で樹立したマウス骨肉腫高肺転移株（LM8）を同種同所移植後、循環がん細胞（CTC）を生きたままで培養することに世界で初めて成功、CTCを原発巣のLM8と比較しCTCの方が高いanti-anoikis活性を有し浮遊培養条件下でも増殖することを報告した。また肺という原発巣と異なる環境下における腫瘍細胞の増殖にstiffnessの異なる条件下での3次元増殖に血管新生内皮増殖因子（VEGF）が重要な役割をする事を見いだした。
マウスを用いた動物実験を行い、原発巣切除後にVEGFシグナルを阻害する低分子化合物を経口投与する事により、CTCの数やVEGFの血中濃度が減少する事、またCTCを培養する事によりanti-anoikis活性が元に戻る事等の実験結果を得て、論文報告、学会発表を行った。一方、種々の分子標的治療薬を用いた動物実験を行い、骨軟部腫瘍の増殖は一つのシグナル伝達系に依存するのではなく、可塑性に富んでおり、複数の阻害薬のcombinationが標的治療において非常に重要である事を明らかにし、論文発表、学会報告を行った。これら動物実験を円滑に進めるために、今年度は小型動物用の麻酔装置を物品として購入した。
さらに今後の研究を展開するため、転移巣（における腫瘍の増殖）を標的とした治療法の開発を目指す新規の萌芽研究を計画立案し、H27年、28年度の科学研究費に応募し採択された。（課題15K15560）本研究の詳細な結果に関しては成果報告書にまとめる予定である。

研究成果

• [雑誌論文] EGF-stimulated AKT activation is mediated by EGFR recycling via an early endocytic pathway in a gefitinib-resistant human lung cancer cell line. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Y, Takiguchi S, Ito S, Itoh K.
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 46 (4) ページ: 1721-1729
  • DOI: 10.3892/ijo.2015.2871
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined targeting of mTOR and c-MET signaling pathways for effective management of epithelioid sarcoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Imura Y, Yasui H, Outani H, Wakamatsu T, Hamada K, Nakai T, Yamada S, Myoui A, Araki N, Ueda T, Itoh K, Yoshikawa H, Naka N.
  • 雑誌名: Molecular Cancer 巻: 13: 185 ページ: 1-18
  • DOI: 10.1186/1476-4598-13-185
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deflection of vascular endothelial growth factor action by SS18-SSX and composite vascular endothelial growth factor- and chemokine (C-X-C motif) receptor 4-targeted therapy in synovial sarcoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Wakamatsu T, Naka N, Sasagawa S, Tanaka T, Takenaka S, Araki N, Ueda T, Nishizawa Y, Yoshikawa H, Itoh K.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 105 (9) ページ: 1124-1134
  • DOI: 10.1111/cas.12469
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Establishment of a novel clear cell sarcoma cell line (Hewga-CCS), and investigation of the antitumor effects of pazopanib on Hewga-CCS. (2014)
  • 著者名/発表者名: Outani H, Tanaka T, Wakamatsu T, Imura Y, Hamada K, Araki N, Itoh K, Yoshikawa H, Naka N.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 14 (455) ページ: 1-12
  • DOI: 10.1186/1471-2407-14-455
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 類上皮肉腫に対するmTORとc-METを標的とした抗腫瘍効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊村慶紀、王谷英達、濱田健一郎、名井陽、荒木信人、上田孝文、伊藤和幸、吉川秀樹、中紀文
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 骨軟部肉腫の転移ドライバの同定と発現制御および分子標的としての可能性の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 笹川覚、伊藤和幸
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 肺癌細胞内におけるEGF刺激によるAKT活性化はEGFR再循環により促進される (2014)
  • 著者名/発表者名: 西村行生、瀧口総一、伊藤和幸
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-25
• [学会発表] 滑膜肉腫へのmTOR阻害剤の効果を予測するバイオメーカーの提案 (2014)
  • 著者名/発表者名: 安井広彦、中紀文、井村慶紀、王谷英達、金子恵子、濱田健一郎、荒木信人、上田孝文、伊藤和幸、名井陽、吉川秀樹
  • 学会等名: 第47回日本整形外科学会 骨・軟部腫瘍学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2014-07-17 – 2014-07-18
• [学会発表] 類上皮肉腫に対するmTOR阻害剤( RAD001)とMET阻害剤(INC280)の併用による抗腫瘍効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 井村慶紀、中紀文、安井広彦、王谷英達、濱田健一郎、名井陽、荒木信人、上田孝文、伊藤和幸、吉川秀樹
  • 学会等名: 第47回日本整形外科学会 骨・軟部腫瘍学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2014-07-17 – 2014-07-18
• [学会発表] 骨・軟部腫瘍の転移Driverの同定と転移抑制のための分子標的探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 笹川覚、伊藤和幸
  • 学会等名: 第47回日本整形外科学会 骨・軟部腫瘍学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2014-07-17 – 2014-07-18
• [学会発表] 肉腫の転移と分子標的治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊藤和幸
  • 学会等名: 第47回日本整形外科学会 骨・軟部腫瘍学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2014-07-17 – 2014-07-18
  • 招待講演
• [学会発表] 肺癌細胞内におけるEGFRシグナル下流のAKT活性化はEGFR再循環により促進される (2014)
  • 著者名/発表者名: 西村行生、瀧口総一、伊藤和幸
  • 学会等名: 第23回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 金沢市文化ホール・金沢ニューグランドホテル（石川県金沢市）
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-11
• [学会発表] 骨転移の病態と最新治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊藤和幸
  • 学会等名: 第23回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 金沢市文化ホール・金沢ニューグランドホテル（石川県金沢市）
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-11
• [学会発表] Dynamic analysis of lung metastasis by mouse osteosarcoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Yui Y, Naka N, Wakamatsu T, Yoshikawa H, Itoh K.
  • 学会等名: 15th International Biennial Congress of the Metastasis Research Society
  • 発表場所: The German Cancer Research Centre, Heidelberg, Germany
  • 年月日: 2014-06-28 – 2014-07-01
• [学会発表] Sodium butyrate induced cellular senescence, inhibited invasion and modulated sellular metabolism in glioblastoma cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H, Shindou M, Sasagawa S, Itoh K.
  • 学会等名: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2014
  • 発表場所: San Diego Convention Center, San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2014-04-05 – 2014-04-09
• [備考] 大阪府立成人病センター 研究所 生物学部門
  • URL: http://www.mc.pref.osaka.jp/laboratory/department/seibutsu/