薬剤耐性難治性卵巣癌における上皮間葉転換誘導腹膜播種の克服に向けた新機軸

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25670701
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 梶山 広明 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00345886)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 卵巣癌 / 腹膜播種 / microRNA

研究概要

本科研費の目的は、卵巣癌における薬剤の獲得耐性化そのものが種々のEMT関連分子やmicroRNAの発現抑制を介して腹膜播種を増加させる負のスパイラル現象を解明することである。研究初年度にあたる本年度の研究成果は予備研究の確認とともに以下の通りである。1. TGF-betaによるEMTを誘導させた中皮細胞 (CAM)では正常中皮細胞と比較して種々の卵巣癌細胞株との接着能が亢進した。2. 中皮-腫瘍の共培養において、CAMとの共培養では腫瘍細胞の増殖能およびMMP2/9プロモーター活性が有意に亢進した。3. CAMでは正常中皮と比較してendogenousなmicroRNA-200b、200aおよび429 (miR-200ba/429)の発現抑制が観察されたが、exogenousにこれらmicroRNAを添加すると上記、1-3の効果がキャンセルされた。4.中皮におけるmiR-200ba/429のoverexpressionが、腫瘍の接着能および、増殖能を顕著に抑制した。5.ファイブロネクチン (FN1)の3’UTRに対するluciferase reporter assayおよび、発現解析、FN1自身の機能阻害などの結果から、miR-200ba/429が直接FN1の発現を抑制することで、TGF- beta誘導性、腫瘍の転移浸潤能の亢進効果がキャンセルされた。6. in vivoでmiR-200ba/429の腹膜播種抑制効果を検討するために、アデノウイルスベクター(AD-miR-200ba/429)を作成した。腹膜播種モデルのヌードマウスへAD-miR-200ba/429を投与したところ、顕著に腹膜播種が抑制された。これらの結果によって、miR-200ファミリーの腹膜中皮への発現が腫瘍-中皮間の微小環境に変化を誘導し、腹膜播種の抑制の治療ターゲットとなり得る可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年は動物実験まで終了し、これらの結果によって、miR-200ファミリーの腹膜中皮への発現が腫瘍-中皮間の微小環境に変化を誘導し、腹膜播種の抑制の治療ターゲットとなり得る可能性が示唆されるという結果が得られた。現在、本年度の結果をもとに論文作成を行うことができた（現在投稿中）。したがって、概ね順調に進展しているといえる。

今後の研究の推進方策

中皮細胞が不死化されていないため、その都度のprimary cultureで得られ、研究に使用されている。研究の効率化のためにも不死化細胞を作成する。

研究成果

• [雑誌論文] PLAGL2 regulates actin cytoskeletalarchitecture and cell migration. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sekiya R, Maeda M, Yuan H, Asano E, Hyodo T, Hasegawa H, Ito S, Shibata K,Hamaguchi M, Kikkawa F, Kajiyama H, Senga T
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of REV7 enhances cisplatin sensitivity in ovarian clear cell carcinoma cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Niimi K, Murakumo Y, Watanabe N, Kato T, Mii S, Enomoto A, Asai M, Asai N, Yamamoto E, Kajiyama H, Shibata K, Kikkawa F, Takahashi M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Is There Any Association between Where Patients Spend the End of Life and Survival after Anticancer Treatment for Gynecologic Malignancy? (2014)
  • 著者名/発表者名: Kajiyama H, Utsumi F, Higashi M, Sakata J, Sekiya R, Mizuno M, Umezu T, Suzuki S, Yamamoto E, Mitsui H, Niimi K, Shibata K, Kikkawa F.
  • 雑誌名: J Palliat Med. 巻: 17 ページ: 325-30
  • DOI: 10.1089/jpm.2013.0366
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrence-predicting prognostic factors for patients with early-stage epithelial ovarian cancer undergoing fertility-sparing surgery: a multi-institutional study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kajiyama H, Mizuno M, Shibata K, Yamamoto E, Kawai M, Nagasaka T, Kikkawa F.
  • 雑誌名: Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 巻: 175 ページ: 97-102
  • DOI: 10.1016/j.ejogrb.2014.01.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Survival benefit of taxane plus platinum in recurrent ovarian cancer with non-clear cell, non-mucinous histology. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kajiyama H, Shibata K, Mizuno M, Umezu T, Suzuki S, Sekiya R, Niimi K, Mitsui H, Yamamoto E, Kawai M, Nagasaka T, Kikkawa F.
  • 雑誌名: J Gynecol Oncol. 巻: 25 ページ: 43-50
  • DOI: 10.3802/jgo.2014.25.1.43.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of chromobox homolog 7 (CBX7) is associated with poor prognosis in ovarian clear cell adenocarcinoma via TRAIL-induced apoptotic pathway regulation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shinjo K, Yamashita Y, Yamamoto E, Akatsuka S, Uno N, Kamiya A, Niimi K, Sakaguchi Y, Nagasaka T, Takahashi T, Shibata K, Kajiyama H, Kikkawa F, Toyokuni S.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] ALX1 induces snail expression to promote epithelial-to-mesenchymal transition and invasion of ovarian cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuan H, Kajiyama H, Ito S, Yoshikawa N, Hyodo T, Asano E, Hasegawa H, Maeda M, Shibata K, Hamaguchi M, Kikkawa F, Senga T.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 73 ページ: 1581-90
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2377
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of indirect nonequilibrium atmospheric pressure plasma on anti-proliferative activity against chronic chemo-resistant ovarian cancer cells in vitro and in vivo. (2013)
  • 著者名/発表者名: Utsumi F, Kajiyama H, Nakamura K, Tanaka H, Mizuno M, Ishikawa K, Kondo H, Kano H, Hori M, Kikkawa F.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8 ページ: e81576
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0081576.
  • 査読あり
• [学会発表] Future Perspective of Strategic Plasma Therapy for Refractory Epithelial Ovarian Cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Kajiyama, Fumi Utsumi, Kae Nakamura, Hiromasa Tanaka , Masaru Hori , Fumitaka Kikkawa
  • 学会等名: The 1st International Workshop on Plasma for Cancer Treatment
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 20140325-20140326
  • 招待講演
• [学会発表] Perspective of fertility-sparing surgery in patients with early-stage epithelial ovarian cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Kajiyama
  • 学会等名: Annual Symposium of KSGO and KGOG
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 20131106-20131107
  • 招待講演
• [学会発表] Perspective of strategic plasma therapy for prognostic improvement of patients with ovarian cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Kajiyama, Fumi Utsumi, Kae Nakamura, Hiromasa Tanaka , Masaru Hori , Fumitaka Kikkawa
  • 学会等名: 2013 JSAP-MRS Joint Symposia
  • 発表場所: Kyoto Doshisya University
  • 年月日: 20130916-20130920
  • 招待講演
• [学会発表] 薬剤耐性獲得卵巣癌細胞におけるEMT誘導性とそのメカニズム (2013)
  • 著者名/発表者名: 梶山広明
  • 学会等名: 第54回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • 発表場所: 東京都港区 ホテル グランパシフィック ＬＥ ＤＡＩＢＡ
  • 年月日: 20130719-20130721
• [学会発表] 脈管侵襲陽性例における上皮間葉転換誘導転写因子Twistの発現意義 ～子宮頸癌症例の生存分析から～ (2013)
  • 著者名/発表者名: 梶山広明
  • 学会等名: 第54回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • 発表場所: 東京都港区 ホテル グランパシフィック ＬＥ ＤＡＩＢＡ
  • 年月日: 20130719-20130721
• [図書] EBM婦人科疾患の治療 2013-2014 (2013)
  • 著者名/発表者名: 梶山広明
  • 総ページ数: 522
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 産科婦人科疾患最新治療 2013-2015 (2013)
  • 著者名/発表者名: 梶山広明
  • 総ページ数: 308
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] がん・生殖医療 妊孕性温存の診療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 梶山広明
  • 総ページ数: 312
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [備考] 名古屋大学産婦人科
  • URL: http://www.med.nagoya-u.ac.jp/obgy/