卵巣癌の抗癌剤耐性評価システムと再発早期発見ツールの構築ー個別化治療へ向けてー

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25670709
• 研究機関: 大阪医科大学
• 研究代表者: 大道 正英 大阪医科大学, 医学部, 教授 (10283764)
• 研究分担者: 林 正美 大阪医科大学, 医学部, 講師 (00551748) ; 田中 良道 大阪医科大学, 医学部, 助教 (10625502) ; 金村 昌徳 大阪医科大学, 医学部, その他 (40298782) ; 恒遠 啓示 大阪医科大学, 医学部, 講師 (70388255) ; 田辺 晃子 大阪医科大学, 医学部, その他 (70454543) ; 兪 史夏 大阪医科大学, 医学部, 助教 (80625674) ; 寺井 義人 大阪医科大学, 医学部, 准教授 (90278531)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 卵巣癌 / シスプラチン耐性 / EMT / CD24

研究実績の概要

卵巣癌の早期発見、および治療効果判定に有用なCirculating Tumor Cellsは、癌細胞の転移浸潤過程において、細胞間接着や細胞極性を失い、間葉系細胞に変化し間質内へ浸潤転移する「上皮間葉形態転換(EMT: Epithelial -Mesenchymal Transition)」が起きていると考えられる。過去の報告から、EMTの現象を起こしている細胞は、強い自己複製能と腫瘍形成能を有する癌幹細胞との関連が示唆されている。癌幹細胞は抗癌剤や放射線療法に抵抗を示し、癌再発の原因細胞と考えられていることから、EMT現象を起こした癌幹細胞様細胞の制御が卵巣癌克服の大きな一歩となりえる。よって、卵巣癌のEMT細胞、癌幹細胞の表現マーカーの同定とその裏付けを分子細胞学的に検討した。膵癌や肺癌で癌幹細胞マーカーの可能性が示唆されている膜蛋白CD24に着目し、EMTとの関連を検討し、さらには卵巣癌治療の分子標的となりうるか検討した。
卵巣癌においてCD24強発現は癌のEMT化と関連しており予後不良因子であり、in vitro検討ではCD24は卵巣癌細胞の浸潤能亢進、cisplatin耐性化に重要な役割を担っていることが判明したため、CD24をmolecular targetとすることにより、癌早期発見マーカーとしてだけではなく、浸潤・転移制御や抗癌剤耐性化制御ができる可能性があると考えた。そこで、CD24特異的抗体を外郭に搭載したシスプラチン内包ミセル(CDDP-CD24-LIPO)を開発し、基礎的検討をおこなった。
抗癌剤耐性卵巣癌細胞株CaOV3をヌードマウスへ移植し、腹膜播種モデルマウスを作成した。CDDP-CD24-LIPOの治療効果はマウスの生存曲線で、薬物の臓器移行の特異性や安全性はCDDP残留濃度の定量化で検討した。CDDP-CD24-LIPOはCDDPと比べ難治性卵巣癌の播種病巣における組織移行性が高く、優れた治療効果を認めた。CDDP-CD24-LIPOを用いた新たな卵巣癌分子標的療法が期待されることが分かった。

研究成果

• [雑誌論文] CD24 expression as a marker for predicting clinical outcome and invasive activity in uterine cervical cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Terai Y, Kogata Y, Ashihara K, Maeda K, Fujiwara S, Yoo S, Tanaka Y, Tsunetoh S, Sasaki H, Kanemura M, Tanabe A, Ohmichi M.
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 34 ページ: 2282-2288
  • DOI: 10.3892/or.2015.4257.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor secreted by ovarian cancer cells stimulates peritoneal implantation via the mesothelial-mesenchymal transition of the peritoneum. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Ono YJ, Kanemura M, Tanaka T, Hayashi M, Terai Y, Ohmichi M.
  • 雑誌名: Gynecologic Oncology 巻: 139 ページ: 345-354
  • DOI: 10.1016/j.ygyno.2015.08.010.
  • 国際共著
• [雑誌論文] Met Signaling Cascade Is Amplified by the Recruitment of Phosphorylated Met to Lipid Rafts via CD24 and Leads to Drug Resistance in Endometrial Cancer Cell Lines. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ono YJ, Tanabe A, Tanaka T, Tanaka Y, Hayashi M, Terai Y, Ohmichi M.
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 14 ページ: 2353-2363
  • DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0187.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Estradiol-mediated hepatocyte growth factor is involved in the implantation of endometriotic cells via the mesothelial-to-mesenchymal transition in the peritoneum. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ono YJ, Hayashi M, Tanabe A, Hayashi A, Kanemura M, Terai Y, Ohmichi M.
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 巻: 308 ページ: E950-E959
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00573.2014.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] rosstalk between PI3K and Ras pathways via protein phosphatase 2A in human ovarian clear cell carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takai M, Nakagawa T, Tanabe A, Terai Y, Ohmichi M, Asahi M.
  • 雑誌名: Cancer Biology & Therapy 巻: 16 ページ: 325-335
  • DOI: 10.1080/15384047.2014.1002362.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] シスプラチン内包CD24高分子ミセルを用いた難治性卵巣癌モデルへの治療応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 芦原敬允、寺井義人、古形祐平、藤田和也、小野賀大、藤原聡枝、田中良道、田中智人、佐々木浩、恒遠啓示、金村昌徳、田辺晃子、大道正英
  • 学会等名: 第14回日本婦人科がん分子標的研究会
  • 発表場所: 美ヶ原温泉ホテル翔峰
  • 年月日: 2015-07-17 – 2015-07-18
• [学会発表] シスプラチン内包CD24高分子ミセルの開発とマウス難治性卵巣癌モデルへの治療応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 芦原 敬允、田中 良道、田中 智人、佐々木 浩、恒遠 啓示、田辺 晃子、金村 昌徳、寺井 義人、大道 正英
  • 学会等名: 第67回日本産科婦人科学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2015-04-09 – 2015-04-12