小児期の放射線、化学療法がもたらすゲノム異常と遺伝的影響に関する検討

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25670743
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 檜山 英三 広島大学, 自然科学研究支援開発センター, 教授 (00218744)
• 研究分担者: 小倉 薫 広島大学, 大学病院, 講師 (10346653) ; 鬼武 美幸 広島大学, 大学病院, 病院助教 (10448269) ; 上田 祐華 広島大学, 大学病院, 医科診療医 (70624641)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: ゲノム / 癌 / マイクロアレイ / 小児 / 放射線

研究概要

1980年以降広島大学にて治療を行った小児がん患者のうち、同意を得て血液検体（ゲノム）を保存し得た約700例のうち、小児がんが治癒し、その後フォローアップされ成人に至り次世代の児を持ちえた26組（神経芽腫9例、腎芽腫5例、肝芽腫3例、悪性リンパ腫4例、横紋筋肉腫2例、悪性胚細胞腫1例、その他2例）を用いて以下の検討を行った。全例が化学療法を、20例が放射線療法を受けていた。治療前後のゲノム解析：高密度270万コピー数のマーカーが搭載されたサイトスキャンマイクロアレイを用いて、小児がん経験者の治療前と治療後（現在）のゲノムについて比較解析した。その結果、全例にゲノム上に43～3,123（平均623）箇所に変異、SNPまたは欠失、挿入の変化を認めた。放射線治療を受けた患者に変化した箇所が多い傾向を認め、特に欠失が多い傾向を認めた。これらのうち、エクソン内に存在するものについて検討したところ、数か所にミスセンス、ナンセンス変異を見出した。また、ゲノム上に存在する反復配列であるマイクロサテライトマーカーの反復配列の差異を検討すると、反復数の変化を２例に見出し、いづれも放射線療法を受けた症例であった。小児がん経験者の児の解析では、児のゲノムを同様のプラットフォームにて解析しえた症例は24組で、そのうち配偶者のゲノムも解析可能であったのは18例であった。患者で認められた異常特にエクソン内の変異、フレームシフトを中心に解析し、患者の児に変異が伝番しているのは３例であった。ゲノムの変異についは化学療法ではアンソラサイクリン系薬剤と放射線療法が関連し、伝搬した３例はいずれも女性の経験者であった。以上から、小児がん治療にて得たゲノムの変化の一部は次世代に移行することが示され、今後放射線治療の線量や化学療法薬とその投与量、治療時期などについて詳細な検討が必要と考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Hepatoblastoma state of the art: pathology, genetics, risk stratification, and chemotherapy (2014)
  • 著者名/発表者名: Czauderna P, Lopez-Terrada D, Hiyama E, Haberle B, Malogolowkin MH, Meyers RL
  • 雑誌名: Current Opinion in Pediatrics 巻: 26 ページ: 19-28
  • DOI: 10.1097/MOP.0000000000000046
  • 査読あり
• [雑誌論文] RASSF1A methylation indicates a poor prognosis in hepatoblastoma patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Honda S, Hiyama E, et al
  • 雑誌名: Pediatric Surgery International 巻: 29 ページ: 1147-1152
  • DOI: 10.1007/s00383-013-3371-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current therapeutic strategies for childhood hepatic malignant tumors (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiyama E
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 18 ページ: 943-945
  • DOI: 10.1007/s10147-013-0607-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of common marmoset (Callithrix jacchus) bone marrow-derived mesenchymal stem cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Kanda A, Hiyama E, et al
  • 雑誌名: Folia Histochemica et Cytobiologica 巻: 51 ページ: 292-299
  • DOI: 10.5603/FHC.2013.0040
• [雑誌論文] Towards an international pediatric liver tumor consensus classification: proceedings of the Los Angeles COG liver tumors symposium (2013)
  • 著者名/発表者名: Ｌｏｐｅｚ-Terrada D, Alaggio R, de Dávila MT, Czauderna P, Hiyama E, Katzenstein H, Leuschner I, Malogolowkin M, Meyers R, Ranganathan S, Tanaka Y, Tomlinson G, Fabrè M, Zimmermann A, Finegold MJ
  • 雑誌名: Modern Pathology 巻: 2013 ページ: 1-20
  • DOI: 10.1038/modpathol.2013.80
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of MYCN amplification using blood plasma: noninvasive therapy evaluation and prediction of prognosis in neuroblastoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Kojima M, Hiyama E, Fukuba I, Yamaoka E, Ueda Y, Onitake Y, Kurihara S, Sueda T
  • 雑誌名: Pediatric Surgery International 巻: 29 ページ: 1139-1145
  • DOI: 10.1007/s00383-013-3374-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] A cisplatin plus pirarubicin-based JPLT2 chemotherapy for hepatoblastoma: experience and future of the Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor (JPLT) (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiyama E, Ueda Y, Onitake Y, Kurihara S, Watanabe K, Hishiki T, Tajiri T, Ida K, Yano M, Kondo S, Oue T; Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor
  • 雑誌名: Pediatric Surgery International 巻: 29 ページ: 1071-1075
  • DOI: 10.1007/s00383-013-3399-0
  • 査読あり
• [学会発表] 不均一な細胞群を有する神経芽腫細胞株における癌幹細胞同定のためのマーカー検索 (2013)
  • 著者名/発表者名: 林 陽子, 森原 なぎさ, 田川 浩美, 原田 隆範, 檜山 英三
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 20131203-20131206
• [学会発表] 次世代シーケンサーを用いた肝芽腫のメチル化解析による予後予測マーカー確立の試み (2013)
  • 著者名/発表者名: 本多 昌平, 岡田 忠雄, 湊 雅嗣, 春田 雅之, 金子 安比古, 檜山 英三, 武冨 紹信
  • 学会等名: 第55回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: ヒルトン福岡シーホーク（福岡県福岡市）
  • 年月日: 20131129-20131201
• [学会発表] Wilms腫瘍を合併した縦隔奇形腫の１例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小倉 薫, 檜山 英三, 鬼武 美幸, 上田 祐華, 千々松 郁枝, 世羅 康彦, 小林 正夫
  • 学会等名: 第55回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: ヒルトン福岡シーホーク（福岡県福岡市）
  • 年月日: 20131129-20131201
• [学会発表] 小児がんの国際共同臨床試験の現状と将来 (2013)
  • 著者名/発表者名: 檜山 英三
  • 学会等名: がん臨床研究推進事業研修会 小児がんにおける国際共同臨床研究の運用と進め方
  • 発表場所: キャンパスイノベーションセンター東京（東京都港区）
  • 年月日: 20131124-20131124
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of Markers of Cancer Stem Cells in Neuroblasotma Cell Line SK-N-SH (2013)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Hiyama E
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] Epigenetic analyses to establish a molecular-genetic marker for treatment outcome in hepatoblastomas (2013)
  • 著者名/発表者名: Honda S, Okada T, Suzuki H, Minato M, Haruta M, Kaneko Y, Hiyama E, Taketomi A
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] CHILDREN'S HEPATIC TUMOR INTERNATIONAL COLLABORATION (CHIC): NEW HEPATOBLASTOMA INTERNATIONAL RISK GROUPS (HB-IRG) (2013)
  • 著者名/発表者名: Meyers R, Haeberle B, Hiyama E, Maibach R, Krailo M, Feng Y, Yoshimura K, Rinaldi E, Ortali M, Saraceno D, Rangaswami A, Malogolowkin M, Perilongo G, Watanabe K, Schmid I, Aronson D, Von Schweinitz D, Leuschner I, Lopez-Terrada D, Tanaka Y, Czauderna P
  • 学会等名: 45th Congress of the International Society of Pediatric Oncology
  • 発表場所: Hong Kong Convention and Exhibition Centre(中国 香港）
  • 年月日: 20130925-20130928
• [学会発表] FURTHER STUDY: IDENTIFICATION OF NEW CANDIDATE GENES IN PROGRESSION OF HEPATOBLASTOMA USING GENOME-WIDE ASSOCIATION STUDY (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiyama E, Ueda Y, Onitake Y, Ida K, Ogura K, Kondo S, Kamijyo T, Watanabe K, Oue T, Hishiki T, Tajiri T, Horie H, Inoue T, Tanaka Y
  • 学会等名: 5th Congress of the International Society of Pediatric Oncology
  • 発表場所: Hong Kong Convention and Exhibition Centre(中国 香港）
  • 年月日: 20130925-20130928
• [学会発表] 小児肝腫瘍（1. 概要2. 症状3. 診断4. 治療5. 再発後） (2013)
  • 著者名/発表者名: 檜山 英三
  • 学会等名: 米国LIVE STRONG財団 東日本大震災復興支援のためのがん治療またはがんサポートプログラム
  • 発表場所: ベルサール九段（東京都千代田区）
  • 年月日: 20130822-20130822
  • 招待講演
• [学会発表] Survival, surgical respectability, and late effects in the hepatoblastoma patients treated by cisplatin plus pirarubicin(CITA) chemotherapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiyama E, Kamimatsuse A, Onitake Y, Ueda Y, Watanabe K, Hishiki T, Tajiri T, Ida K, Yano M, Kondo S, Oue T
  • 学会等名: ASCO Annual ’ 13 Meeting
  • 発表場所: McComick Place（アメリカ シカゴ）
  • 年月日: 20130531-20130604
• [学会発表] 網羅的メチル化解析による肝芽腫の分化度からみた予後予測マーカーを確立する取組み (2013)
  • 著者名/発表者名: 本多 昌平, 岡田 忠雄，宮城 久之，檜山 英三, 武冨 紹信
  • 学会等名: 第50回日本小児外科学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 20130530-20130601
• [学会発表] 血中DNA を用いた神経芽腫の分子診断：予後予測と治療効果判定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 檜山 英三，児島 正人，河島 茉澄，上田 祐華，鬼武 美幸，上松瀬 新，小倉 薫，末田 泰二郎
  • 学会等名: 第50回日本小児外科学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 20130530-20130601
• [学会発表] Wnt Signaling and telomerase activation in hepatoblastoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiyama E, Ueda Y, Kamimatsuse A, Onitake Y, Ogura K, Hiyama K
  • 学会等名: AACR Annual Meeintg2013
  • 発表場所: Walter E. Washington Convention Center（アメリカ ワシントン）
  • 年月日: 20130406-20130410