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2013 年度 実施状況報告書

性ホルモンを起点とした脂質代謝異常と自己免疫疾患発症機序との関連性

研究課題

研究課題/領域番号 25670798
研究種目

挑戦的萌芽研究

研究機関徳島大学

研究代表者

山田 安希子  徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教 (70452646)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2015-03-31
キーワードシェーグレン症候群 / 性ホルモン / アロマターゼ / 脂質代謝異常 / 肥満
研究概要

自己免疫疾患の発症には様々な要因が関与するが、特に閉経期以降の女性に多く発症することが知られている。閉経によって女性ホルモンであるエストロゲンが欠乏すると太りやすい体質となり、加えてライフスタイルの近代化が肥満の誘導を加速している。一方で近年、肥満脂肪組織では慢性炎症が引き起こされていることが報告された。しかしながら、肥満脂肪組織における炎症が全身の免疫システムに及ぼす影響については未だ解析がなされていない。したがって、本研究は涙腺・唾液腺を標的とする自己免疫疾患であるシェーグレン症候群について、肥満を介した発症メカニズムの解明を行うことが目的である。
解析には肥満を伴うシェーグレン症候群モデルマウスである、アロマターゼ遺伝子欠損マウス(ArKOマウス)を用いた。ArKOマウスは加齢に伴い、肥満と共に唾液腺、涙腺に限局した炎症性病変を認める。アロマターゼが主に脂肪細胞によって産生されることから、脂肪組織が炎症に及ぼす影響に着目し、脂肪組織に浸潤する免疫細胞についてフローサイトメトリーによる解析を行った結果、ArKOマウスの脂肪組織では樹状細胞とマクロファージの浸潤が増加していることが示された。
また、脂肪組織に集簇するマクロファージについて詳細に解析を行うため、脂肪組織におけるマクロファージ関連遺伝子の発現を調べたところ、炎症促進に働くM1マクロファージ関連遺伝子の発現増加が認められた。さらに、脂肪組織の免疫染色を行った結果からも、ArKOマウスの脂肪組織にはマクロファージの浸潤が増加していることが分かった。これらのことから、ArKOマウスでは、脂肪組織にM1マクロファージが集簇し、このことがシェーグレン症候群の病態に関わっていることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当該年度の大きな目的は「肥満脂肪組織が免疫細胞に及ぼす影響を解析する」ことであった。肥満を伴うシェーグレン症候群モデルマウスである、アロマターゼ遺伝子欠損マウス(ArKOマウス)を用いた解析より、ArKOマウスの肥満脂肪組織では、マクロファージの浸潤が増加しており、特に炎症促進に働くM1マクロファージの浸潤の増加が示された。したがって、肥満脂肪組織がM1マクロファージの集簇を誘導し、このことがシェーグレン症候群の病態増悪に関わっていることが示唆された。
また、そのほかの免疫細胞が病態に与える影響については、T細胞及びB細胞を欠損するRAG2欠損マウスを用いて、ArKOマウスのリンパ球をRAG2欠損マウスに移入し、病態に及ぼす影響を観察したが、炎症は誘起されなかった。
したがって、研究対象となる免疫細胞がマクロファージにしぼられ、病態発症のメカニズムの概要がつかめたことから、当該年度は順調に進展していると評価できる。

今後の研究の推進方策

当該年度で得られた研究成果である、「肥満脂肪組織がM1マクロファージの集簇を誘導し、このことがシェーグレン症候群の病態増悪に関わっている」という結果について確証をえるために、アロマターゼ遺伝子を欠損していないマウスに対し、アロマターゼ阻害剤を用いた解析を行い、同様の結果が得られるかを検証する。また、当該年度では腹部の脂肪組織を用いた解析を行っていたため、今後は頸部の脂肪組織を用いた解析を行い、さらに顎下腺・涙腺特異的な炎症との関連性についての検討を行う予定である。

次年度の研究費の使用計画

研究はおおむね順調に進展しているが、計画が若干ずれたため繰越の助成金が生じた。
申請研究費は、疾患モデル動物の維持管理(滅菌資料、床敷、ケージ、給水瓶などの消耗品)、その他病態解析に必要な試薬などの購入に使用する。

  • 研究成果

    (16件)

すべて 2014 2013

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (14件)

  • [雑誌論文] Gimap3 and Gimap5 cooperate to maintain T-cell numbers in the mouse.,2013

    • 著者名/発表者名
      Kouta Yano, Christine Carter, Naofumi Yoshida, Takaya Abe, Akiko Yamada, Takeshi Nitta, Naozumi Ishimaru, Kensuke Takada, W Geoffrey Butcher and Yousuke Takahama :
    • 雑誌名

      European Journal of Immunology

      巻: 44-2 ページ: .561--572,

    • DOI

      10.1002/eji.201343750,

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Selective enhancing effect of early mitotic inhibitor 1 depletion on the sensitivity of doxorubicin or X-ray treatment in human cancer cells.2013

    • 著者名/発表者名
      Natsumi Shimizu, Izumi Nakako Nakajima, Takaaki Tsunematsu, Ikuko Ogawa, Hidehiko Kawai, Ryoichi Hirayama, Akira Fujimori, Akiko Yamada, Ryuichi Okayasu, Naozumi Ishimaru, Takashi Takata and Yasusei Kudo
    • 雑誌名

      The Journal of Biological Chemistry

      巻: 288 ページ: 17238-17252

    • DOI

      10.1074/jbc.M112.446351,

    • 査読あり
  • [学会発表] Pathologenesis of Sjogren's syndrome through Aromatase and adipose tissue2014

    • 著者名/発表者名
      Akihiko Iwasa, Rieko Arakaki, Akiko Yamada, Eiji Tanaka, Yasusei Kudo and Naozumi Ishimaru
    • 学会等名
      International Congress on Autoimmunity
    • 発表場所
      Nice-Acropolis(フランス)
    • 年月日
      20140326-20140330
  • [学会発表] Analysis of the regulatory mechanism for tumor immunity by using autoimmune lpr mice2014

    • 著者名/発表者名
      Tomoyuki Kondo, Akiko Yamada, Rieko Arakaki, Takaaki Tsunematu, Yasusei Kudo and Naozumi Ishimaru
    • 学会等名
      International Congress on Autoimmunity
    • 発表場所
      Nice-Acropolis(フランス)
    • 年月日
      20140326-20140330
  • [学会発表] Relationship between aromatase-related obesity and autoimmunity in Sjogren's syndorome2013

    • 著者名/発表者名
      岩浅 亮彦, 黒澤 実愛, 新垣 理恵子, 山田 安希子, 田中 栄二, 工藤 保誠, 石丸 直澄
    • 学会等名
      日本免疫学会総会学術集会
    • 発表場所
      幕張メッセ(千葉県)
    • 年月日
      20131211-20131213
  • [学会発表] Anovel role of CXCR7 in controlling autoreactive T cells of a murine model for Sjogren's syndorome2013

    • 著者名/発表者名
      黒澤 実愛, 石丸 直澄, 新垣 理恵子, 山田 安希子, 工藤 保誠, 近藤 智之
    • 学会等名
      日本免疫学会総会学術集会
    • 発表場所
      幕張メッセ(千葉県)
    • 年月日
      20131211-20131213
  • [学会発表] Eye drop administration of rebamipide is effective to a dry eye symptom in a model mice of Sjogren's syndorome2013

    • 著者名/発表者名
      新垣 理恵子, 江口 洋, 山田 安希子, 工藤 保誠, 三田村 佳典, 林 良夫, 石丸 直澄
    • 学会等名
      日本免疫学会総会学術集会
    • 発表場所
      幕張メッセ(千葉県)
    • 年月日
      20131211-20131213
  • [学会発表] 透過性遷移を誘起したミトコンドリアからのApoptosis-inducing factor(AIF)の漏出機構2013

    • 著者名/発表者名
      山本 武範, 吉村 勇哉, 山本 篤司, 山田 安希子, 寺田 弘, 篠原 康雄
    • 学会等名
      第35回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
    • 発表場所
      東京大学(東京都)
    • 年月日
      20131121-20131121
  • [学会発表] Invivo effect of multi-wall carbon nanotubes on immune system2013

    • 著者名/発表者名
      Yamada Koichi, Akihiko Iwasa, Tomoyuki Kondo, Mie Kurosawa, Rieko Arakaki, Akiko Yamada, Yasusei Kudo, Y Taquahashi, A Takagi, J Kanno and Naozumi Ishimaru
    • 学会等名
      6th International Symposium on Nanotechnology,Occupational and Environmental system
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(愛知県)
    • 年月日
      20131028-20131031
  • [学会発表] 自己免疫疾患モデルを用いた腫瘍免疫システムの解析2013

    • 著者名/発表者名
      近藤 智之, 山田 安希子, 新垣 理恵子, 工藤 保誠, 石丸 直澄
    • 学会等名
      日本歯科基礎医学会
    • 発表場所
      岡山コンベンションセンター(岡山県)
    • 年月日
      20130920-20130922
  • [学会発表] Deficient differentiation of Treg cell in a murine model of Sjogren's syndrome2013

    • 著者名/発表者名
      Akiko Yamada, Rieko Arakaki, Mie Kurosawa, Tomoyuki Kondo, Yamada Koichi, Yoshio Hayashi and Naozumi Ishimaru
    • 学会等名
      15th International Congress of Immunology,
    • 発表場所
      Mico Milano Congressi(イタリア)
    • 年月日
      20130822-20130827
  • [学会発表] アロマターぜ遺伝子欠損マウスにおけるシェーグレン症候群様病変と肥満との関連2013

    • 著者名/発表者名
      岩浅 亮彦, 新垣 理恵子, 山田 安希子, 工藤 保誠, 石丸 直澄
    • 学会等名
      四国免疫フォーラム
    • 発表場所
      徳島文理大学香川キャンパス(香川県)
    • 年月日
      20130622-20130622
  • [学会発表] シェーグレン症候群における制御性T細胞の機能解析2013

    • 著者名/発表者名
      山田 安希子, 新垣 理恵子, 黒澤 実愛, 近藤 智之, 工藤 保誠, 石丸 直澄
    • 学会等名
      日本病理学会
    • 発表場所
      ロイトン札幌(北海道)
    • 年月日
      20130606-20130608
  • [学会発表] シェーグレン症候群モデルを用いたレバミピド点眼薬によるドライアイの改善効果とその作用機序2013

    • 著者名/発表者名
      新垣 理恵子, 山田 安希子, 工藤 保誠, 江口 洋, 三田村 佳典, 林 良夫, 石丸 直澄
    • 学会等名
      日本病理学会
    • 発表場所
      ロイトン札幌(北海道)
    • 年月日
      20130606-20130608
  • [学会発表] 自己免疫疾患モデルを用いた腫瘍免疫システムの解析2013

    • 著者名/発表者名
      近藤 智之, 工藤 保誠, 山田 安希子, 石丸 直澄
    • 学会等名
      日本病理学会
    • 発表場所
      ロイトン札幌(北海道)
    • 年月日
      20130606-20130608
  • [学会発表] アロマターゼ遺伝子欠損マウスにおける肥満とシェーグレン症候群様病変との関連2013

    • 著者名/発表者名
      岩浅 亮彦, 近藤 智之, 黒澤 実愛, 新垣 理恵子, 山田 安希子, 田中 栄二, 工藤 保誠, 石丸 直澄
    • 学会等名
      日本病理学会
    • 発表場所
      ロイトン札幌(北海道)
    • 年月日
      20130606-20130608

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公開日: 2015-05-28  

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