生体膜微小環境の構造・機能解析のための化学遺伝学研究

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25702048
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 西村 慎一 京都大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (30415260)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 天然物化学 / 生体膜 / 脂質 / 化学遺伝学

研究実績の概要

セントラルドグマに登場しない役者は古典遺伝学だけで解析するには限界があり、それぞれの分子種に適した解析手法を用意する必要がある。本研究では、こういった分子種のひとつである脂質分子に化学遺伝学を適用し、生体膜微小環境の構造と機能についての理解の深化を目指してきた。脂質と相互作用する化学ツールとしては、前年度までに海産抗真菌物質theonellamide (TNM)、20員環ポリエンマクロラクタム8-deoxyheronamide C、二種の菌の複合培養により得られる5-alkyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline（5aTHQ）を取得しており、前二者については標的分子を同定し、5aTHQはその膜親和性の可能性を見出していた。本年度は新たな放線菌代謝物としてstreptoaminalを取得した。それぞれの化合物について、合成化合物や天然物を用いた構造活性相関研究、プローブ作製、および作用機序の解析を行った。TNMは分裂酵母において細胞内の膜構造を劇的に変化させることを見出し、創薬への応用が期待されるheronamide類は環構造だけでなく環に置換している炭化水素鎖の構造の重要性を示し、5aTHQは蛍光プローブの作製により細胞内での局在部位を明らかにした。5aTHQとstreptoaminalの生体膜との相互作用については未解明な点が多いが、これらは生合成的にも興味深い化合物群であり、今後に解明するべき課題である。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University of Florida(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Florida
• [国際共同研究] University of Cambridge(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: University of Cambridge
• [国際共同研究] Universidad de Salamanca(Spain)
  • 国名: スペイン
  • 外国機関名: Universidad de Salamanca
• [雑誌論文] Tetherin is an exosomal tether. (2016)
  • 著者名/発表者名: Edgar, J.R., Manna, P.T., Nishimura, S., Banting, G. & Robinson, M.S.
  • 雑誌名: eLife 巻: 5 ページ: e17180
  • DOI: 10.7554/eLife.17180
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sterol-dependent membrane association of the marine sponge-derived bicyclic peptide theonellamide A as examined by 1H NMR. (2016)
  • 著者名/発表者名: Cornelio, K., Espiritu, R.A., Todokoro, Y., Hanashima, S., Kinoshita, M., Matsumori, N., Murata, M, Nishimura, S., Kakeya, H., Yoshida, M. & Matsunaga, S.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 24 ページ: 5235-5242
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2016.08.043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery and total synthesis of streptoaminals, antimicrobial [5,5]-spirohemiaminals from the combined-culture of Streptomyces nigrescens and Tsukamurella pulmonis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama, R., Nishimura, S., Ozaki, T., Asamizu, S., Onaka, H. & Kakeya, H.
  • 雑誌名: Angew. Chem. Int. Ed. 巻: 55 ページ: 10278-10282
  • DOI: 10.1002/anie.201604126
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Stereochemical assignment and biological evaluation of BE-14106 unveils the importance of one acetate unit for the antifungal activity of polyene macrolactams. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujita, K., Sugiyama, R., Nishimura, S., Ishikawa, N., Arai, M.A., Ishibashi, M. & Kakeya, H.
  • 雑誌名: J. Nat. Prod. 巻: 79 ページ: 1877-1880
  • DOI: 10.1021/acs.jnatprod.6b00250
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Asymmetric total synthesis of heronamides A-C: stereochemical confirmation and impact of long-range stereochemical communication on the biological activity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanoh, N., Itoh, S., Fujita, K., Sakanishi, K., Sugiyama, R., Terajima, Y., Iwabuchi, Y., Nishimura, S. & Kakeya, H.
  • 雑誌名: Chem. Eur. J. 巻: 22 ページ: 8586-8595
  • DOI: 10.1002/chem.201600569
  • 査読あり
• [雑誌論文] Marine sponge cyclic peptide theonellamide A disrupts lipid bilayer integrity without forming distinct membrane pores. (2016)
  • 著者名/発表者名: Espiritu, R. A., Cornelio, K., Kinoshita, M., Matsumori, N., Murata, M., Nishimura, S., Kakeya, H., Yoshida, M. & Matsunaga, S.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta 巻: 1858 ページ: 1373-1379
  • DOI: 10.1016/j.bbamem.2016.03.019
  • 査読あり
• [学会発表] 生体膜に着目した天然有機化合物の機能開拓 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西村慎一
  • 学会等名: 第4回関西バイオ創薬研究会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2016-12-16 – 2016-12-16
  • 招待講演
• [学会発表] 微生物の複合培養で得られる5aTHQとstreptoaminalの構造と機能 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西村慎一, 杉山龍介, 仲谷崇宏, 尾崎太郎, 浅水俊平, 尾仲宏康, 掛谷秀昭
  • 学会等名: 第21回 天然薬物の開発と応用シンポジウム
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2016-10-27 – 2016-10-28
  • 招待講演
• [学会発表] 生体膜と相互作用する5aTHQ類の構造活性相関と蛍光プローブ開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 仲谷崇宏、杉山龍介、西村慎一、掛谷秀昭
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第11回年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-06-15 – 2016-06-17