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2015 年度 実績報告書

リピート長制御によるトリプレットリピート病の新規治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 25713034
研究機関大阪大学

研究代表者

中森 雅之  大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60630233)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2017-03-31
キーワード筋強直性ジストロフィー / ハンチントン病 / トリプレットリピート
研究実績の概要

ハンチントン病や筋強直性ジストロフィーなどのトリプレットリピート病では、CAGやCTGといった3塩基繰り返し配列(リピート)が異常に伸長しており、そのリピート長は症状の重症度と比例する。これらトリプレットリピート病患者では、年齢とともにリピート長がさらに伸長することにより、症状が進行するとされる。本研究では、こうした症状進行の原因となるリピート伸長機構を解明し、その制御を可能にすることでトリプレットリピート病の治療を目指している。前年度までに異常リピートの伸長を抑制する低分子化合物を同定していたが、今年度は異常伸長リピートの短縮を誘導する化合物を新たに同定した。本化合物投与により、800ものCAG・CTGリピートをもつHT1080細胞モデルで異常伸長リピートの短縮効果を実証した。In vitroのアッセイ系での評価により、低分子化合物によるこうしたリピート短縮作用は、DNA修復機構を介してなされることも解明した。本年度の研究実績から、異常リピート短縮作用をもつ低分子化合物は、トリプレットリピート病のリピート長のさらなる伸長を防ぐだけでなく、究極的にはリピート長を正常化させ疾患の根治にいたる、新たな治療薬となる可能性が示された。さらに、リピート結合性低分子化合物であるアクチノマイシンDやヘプタミジン(ペンタミジン誘導体)、エリスロマイシンには、異常RNAの毒性を低減させる作用があることも筋強直性ジストロフィー細胞モデル、マウスモデルで証明した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

異常リピートの伸長を抑制するだけでなく、よりリピート病への治療効果の高い、リピート短縮を誘導する低分子化合物を同定することができた。細胞モデルでの検証は非常に順調に進み、その効果を実証した。

今後の研究の推進方策

ヒト細胞モデルで異常リピート短縮効果がみられたリピート結合性低分子化合物について、ハンチントン病患者由来細胞や筋強直性ジストロフィー患者由来細胞、ならびにハンチントン病モデルマウス、筋強直性ジストロフィーモデルマウスへ投与して、その効果を検証する。また、これまでに樹立された患者由来iPS細胞を用いて、リピート伸長に関与する因子の同定を行う。

次年度使用額が生じた理由

平成27年10月、リピート不安定性の評価実験に使用するDM1マウスの提供元の研究所において、感染事故による大幅な個体数の減少が発生し、当該マウスが入手困難となり、再交配が必要となった。再交配に3か月を要し、また再交配で樹立した系統が評価実験に用いることができるかの予備実験に3か月を要したため、DM1マウスでの評価実験の開始が6か月遅延することとなった。この結果、 DM1マウスを用いたリピート不安定性の解析に必要な費用の繰り越しを申請することとなった。

次年度使用額の使用計画

「物品費」として、マウス筋組織よりDNAを抽出する試薬、伸長リピートを増幅する試薬、検出のためおこなうサザンブロットに必要な試薬、次世代シークエンサー用調整試薬など5,000,000円が必要である。

  • 研究成果

    (17件)

すべて 2016 2015 その他

すべて 国際共同研究 (4件) 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 4件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 4件、 謝辞記載あり 4件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 2件、 招待講演 2件) 図書 (1件) 産業財産権 (1件)

  • [国際共同研究] フロリダ大学/ロチェスター大学(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      フロリダ大学/ロチェスター大学
  • [国際共同研究] IGBMC(フランス)

    • 国名
      フランス
    • 外国機関名
      IGBMC
  • [国際共同研究] アダム・ミツキェヴィチ大学(ポーランド)

    • 国名
      ポーランド
    • 外国機関名
      アダム・ミツキェヴィチ大学
  • [国際共同研究] トロント大学(カナダ)

    • 国名
      カナダ
    • 外国機関名
      トロント大学
  • [雑誌論文] Splicing misregulation of SCN5A contributes to cardiac-conduction delay and heart arrhythmia in myotonic dystrophy.2016

    • 著者名/発表者名
      Freyermuth F, Rau F, Kokunai Y, Linke T, Sellier C, Nakamori M, et al.
    • 雑誌名

      Nat Commun.

      巻: 7 ページ: 11067

    • DOI

      10.1038/ncomms11067.

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Oral administration of erythromycin decreases RNA toxicity in myotonic dystrophy.2016

    • 著者名/発表者名
      Nakamori M, Taylor K, Mochizuki H, Sobczak K, Takahashi MP.
    • 雑誌名

      Ann Clin Transl Neurol.

      巻: 3 ページ: 42-54

    • DOI

      10.1002/acn3.271.

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Large expansion of CTG*CAG repeats is exacerbated by MutSbeta in human cells.2015

    • 著者名/発表者名
      Nakatani R, Nakamori M, Fujimura H, Mochizuki H, Takahashi MP.
    • 雑誌名

      Sci Rep.

      巻: 5 ページ: 11020

    • DOI

      10.1038/srep11020.

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Biological Efficacy and Toxicity of Diamidines in Myotonic Dystrophy Type 1 Models.2015

    • 著者名/発表者名
      Siboni RB, Bodner MJ, Khalifa MM, Docter AG, Choi JY, Nakamori M, et al.
    • 雑誌名

      J Med Chem.

      巻: 58 ページ: 5770-80

    • DOI

      10.1021/acs.jmedchem.5b00356.

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Actinomycin D Specifically Reduces Expanded CUG Repeat RNA in Myotonic Dystrophy Models.2015

    • 著者名/発表者名
      Siboni RB, Nakamori M, Wagner SD, Struck AJ, Coonrod LA, Harriott SA, et al.
    • 雑誌名

      Cell Rep.

      巻: 13 ページ: 2386-94

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2015.11.028.

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] 神経変性疾患のRNA創薬は5年以内に成功するか2015

    • 著者名/発表者名
      中森雅之, 望月秀樹
    • 雑誌名

      Frontiers in Parkinson Disease.

      巻: 8 ページ: 141-3

  • [学会発表] 筋強直性ジストロフィーの治療戦略2015

    • 著者名/発表者名
      中森雅之
    • 学会等名
      第2回筋ジストロフィー医療研究会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2015-10-24 – 2015-10-24
    • 招待講演
  • [学会発表] Phenotype-genotype correlation in congenital myotonic dystrophy.2015

    • 著者名/発表者名
      Nakamori M
    • 学会等名
      10th Brain Research Conference: RNA Metabolism in Neurological Disease
    • 発表場所
      Chicago, U.S.A.
    • 年月日
      2015-10-16 – 2015-10-16
    • 国際学会
  • [学会発表] Myotonic dystrophy: toxic RNA and spliceopathy.2015

    • 著者名/発表者名
      Nakamori M
    • 学会等名
      第58回日本神経化学会大会
    • 発表場所
      埼玉
    • 年月日
      2015-09-11 – 2015-09-11
    • 招待講演
  • [学会発表] Aberrant methylation of the CTCF binding site is associated with antisense transcription and disease severity in congenital myotonic dystrophy.2015

    • 著者名/発表者名
      Nakamori M
    • 学会等名
      10th International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting
    • 発表場所
      Paris, France.
    • 年月日
      2015-06-10 – 2015-06-10
    • 国際学会
  • [学会発表] 先天性筋強直性ジストロフィー症の筋未熟性とCpGメチル化異常2015

    • 著者名/発表者名
      中森雅之
    • 学会等名
      第56回日本神経学会学術大会
    • 発表場所
      新潟
    • 年月日
      2015-05-22 – 2015-05-22
  • [図書] Translational research in muscular dystrophy2016

    • 著者名/発表者名
      Nakamori M, Takahashi MP.
    • 総ページ数
      23
    • 出版者
      Springer Japan
  • [産業財産権] 筋強直性ジストロフィー治療薬2015

    • 発明者名
      中森雅之
    • 権利者名
      中森雅之
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2015-140599
    • 出願年月日
      2015-07-14

URL: 

公開日: 2018-01-16  

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