慢性皮膚粘膜カンジダ症の新規責任遺伝子の同定とSTAT1異常に伴う分子病態の解析

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25713039
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 岡田 賢 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 講師 (80457241)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: STAT1 / CMC / MSMD / RORγT / アラニンスキャニング

研究実績の概要

慢性の皮膚粘膜カンジダ感染（CMC）を呈しSTAT1正常の患者を対象にエクソーム配列解析を行い、常染色体劣性遺伝を呈するRORγT機能欠損症（RORγT欠損症）を発見した。さらにRORγT欠損症の患者が、カンジダに易感染性を呈するのみならず、抗酸菌による重症感染症を発症することを明らかとした。患者では、Th17分化障害に基づくIL-17産生障害を認め、CMC発症原因となっていた。患者T細胞は、抗酸菌感染で誘導されるIFN-γの産生能が障害されており、抗原特異的なIFN-γ産生障害が抗酸菌に対する易感染性の背景に存在することが明らかとなった。一連の研究成果は高く評価され、Science誌に掲載された（Okada S, et al. Science 349: 606-13, 2015）。
RORγT欠損症の機能解析と並行し、STAT1変異により発症する原発性免疫不全症の分子基盤の解明を行った。STAT1機能喪失型変異（LOF変異）は、メンデル遺伝性マイコバクテリア易感染症（MSMD)を発症し、STAT1機能獲得型変異（GOF変異）は、慢性皮膚粘膜カンジダ症（CMCD)を引き起こす。STAT1のcoiled-coidドメイン（CCD）、DNA結合ドメイン（DBD）にはGOF変異、LOF変異が混在しており、患者で認めた変異の病的意義の検証には機能解析が必須であった。そこでSTAT1のCCD、DBDに存在するアミノ酸を網羅的にアラニンに置換し、網羅的に機能解析をすることで、STAT1変異ライブラリーを作製した。作製した変異ライブラリーにより、既知のGOF変異、LOF変異で評価したところ、GOF変異の75%、LOF変異の100%が適切に評価された。そのため、STAT1変異ライブラリーの作製が、患者で同定される未知の変異の質的評価に有用と判断した。一連の研究成果は、現在投稿作業中である。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] The Rockefeller University/Boston Children's Hospital,/Trudeau Institute(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: The Rockefeller University/Boston Children's Hospital,/Trudeau Institute
  • 他の機関数: 1
• [国際共同研究] INSERM/Necker Hospital for Sick Children/Imagine Institute(France)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: INSERM/Necker Hospital for Sick Children/Imagine Institute
• [国際共同研究] Garvan Institute of Medical Research(オーストラリア)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: Garvan Institute of Medical Research
• [国際共同研究] Cardiff University/Royal Manchester Children's Hospital(United Kingdom)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: Cardiff University/Royal Manchester Children's Hospital
• [国際共同研究] Institute for Research in Biomedicine(Switzerland)
  • 国名: スイス
  • 外国機関名: Institute for Research in Biomedicine
• [国際共同研究]
  • 他の国数: 3
• [雑誌論文] A Patient with CTLA-4 Haploinsufficiency Presenting Gastric Cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa S, Okada S (corresponding author), et al.
  • 雑誌名: J Clin Immunol. 巻: 36 ページ: 28-32
  • DOI: 10.1007/s10875-015-0221-x
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Extrapulmonary tuberculosis mimicking Mendelian susceptibility to mycobacterial disease in a patient with signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) gain-of-function mutation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kataoka S, Muramatsu H, Okuno Y, Hayashi Y, Mizoguchi Y, Tsumura M, Okada S, et al.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 137 ページ: 619-622.e1
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2015.06.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impairment of immunity to Candida and Mycobacterium in humans with bi-allelic RORC mutations (2015)
  • 著者名/発表者名: Okada S, Markle JG, Deenick EK, Mele F, Averbuch D, Lagos M, Alzahrani M, Al-Muhsen S, Halwani R, Ma CS, Wong N, Soudais C, Henderson LA, Marzouqa H, Shamma J, Gonzalez M, Martinez-Barricarte R, Okada C, Avery DT, et al.
  • 雑誌名: Science 巻: 349 ページ: 606-13
  • DOI: 10.1126/science.aaa4282
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Life-threatening influenza and impaired interferon amplification in human IRF7 deficiency (2015)
  • 著者名/発表者名: Ciancanelli MJ, Huang SX, Luthra P, Garner H, Itan Y, Volpi S, Lafaille FG, Trouillet C, Schmolke M, Albrecht RA, Israelsson E, Lim HK, Casadio M, Hermesh T, Lorenzo L, Leung LW, Pedergnana V, Boisson B, Okada S, et al.
  • 雑誌名: Science 巻: 348 ページ: 448-53
  • DOI: 10.1126/science.aaa1578
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Inherited DOCK2 Deficiency in Patients with Early-Onset Invasive Infections. (2015)
  • 著者名/発表者名: Dobbs K, Dominguez Conde C, Zhang SY, Parolini S, Audry M, Chou J, Haapaniemi E, Keles S, Bilic I, Okada S, et al.
  • 雑誌名: N Engl J Med. 巻: 372 ページ: 2409-22
  • DOI: 10.1056/NEJMoa1413462
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Human TYK2 deficiency: Mycobacterial and viral infections without hyper-IgE syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: Kreins AY, Ciancanelli MJ, Okada S, et al.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 212 ページ: 1641-62
  • DOI: 10.1084/jem.20140280
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Monogenic mutations differentially affect the quantity and quality of T follicular helper cells in patients with human primary immunodeficiencies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ma CS, Wong N, Rao G, Avery DT, Torpy J, Hambridge T, Bustamante J, Okada S, et al.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 136 ページ: 993-1006.e1
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2015.05.036
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mosaicism of an ELANE Mutation in an Asymptomatic Mother in a Familial Case of Cyclic Neutropenia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirata O, Okada S, et al.
  • 雑誌名: J Clin Immunol. 巻: 35 ページ: 512-6
  • DOI: 10.1007/s10875-015-0165-1
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Impairment of IL-17 immunity to Candida and IFN-γ immunity to Mycobacterium in humans with inherited RORγT deficiency (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Okada, Janet Markle, Anne Puel, Jacinta Bustamante, Masao Kobayashi, and Jean-Laurent Casanova
  • 学会等名: The 44th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: Sapporo
  • 年月日: 2015-11-18 – 2015-11-18
• [学会発表] RORγT 異常による原発性免疫不全症 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡田 賢, 小林正夫
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第60回大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-10-15 – 2015-10-15
• [学会発表] Chronic Mucocutaneous Candidiasis (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Okada
  • 学会等名: Pediatric Academic Societies annual meeting 2015
  • 発表場所: San Diego (USA)
  • 年月日: 2015-04-26 – 2015-04-26
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 慢性皮膚粘膜カンジダ症 ～IL-17異常を分子基盤とした原発性免疫不全症～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡田 賢
  • 学会等名: 第25回 日本小児リウマチ学会 総会・学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-04-26 – 2015-04-26
  • 招待講演
• [図書] STAT1 gain-of-function mutation, 免疫不全症候群（第２版）III (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡田 賢
  • 総ページ数: 5 (723-727)
  • 出版者: 日本臨症社
• [図書] IL-17F異常症, 免疫不全症候群（第２版）III (2016)
  • 著者名/発表者名: 香川礼子, 岡田 賢
  • 総ページ数: 4 (719-722)
  • 出版者: 日本臨症社
• [図書] IL-17RA欠損症, 免疫不全症候群（第２版）III (2016)
  • 著者名/発表者名: 浅野孝基, 岡田 賢
  • 総ページ数: 5 (714-718)
  • 出版者: 日本臨症社
• [図書] CARD9欠損症, 免疫不全症候群（第２版）III (2016)
  • 著者名/発表者名: 早川誠一, 岡田 賢
  • 総ページ数: 5 (709-713)
  • 出版者: 日本臨症社
• [図書] ACT1異常症, 免疫不全症候群（第２版）III (2016)
  • 著者名/発表者名: 坂田園子, 岡田 賢
  • 総ページ数: 3 (728-730)
  • 出版者: 日本臨症社
• [図書] 慢性皮膚粘膜カンジダ症, 小児疾患診療のための病態生理2 改訂第5版 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡田 賢, 小林正夫
  • 総ページ数: 5 (750-754)
  • 出版者: 東京医学社
• [図書] MSMD, 小児疾患診療のための病態生理2 改訂第5版 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡田 賢, 小林正夫
  • 総ページ数: 5 (761-765)
  • 出版者: 東京医学社
• [図書] 好中球減少症および白血球接着異常症, 小児疾患診療のための病態生理2 改訂第5版 (2015)
  • 著者名/発表者名: 溝口洋子, 小林正夫, 岡田 賢
  • 総ページ数: 10 (736－745)
  • 出版者: 東京医学社
• [備考] [研究成果]慢性皮膚粘膜カンジダ感染とマイコバクテリア感染が同時に起こる原因遺伝子を同定
  • URL: http://www.hiroshima-u.ac.jp/news/show/id/23584
• [備考] 世界初！ヒトにおいてRORC遺伝子異常が原発性免疫不全症の原因になることを同定
  • URL: http://www.hiroshima-u.ac.jp/top/kenkyu/now/no42/
• [備考] Candida属細菌に対する粘膜免疫およびMycobacterium属細菌に対する全身性の免疫応答
  • URL: http://first.lifesciencedb.jp/archives/10513