放射線感受性に寄与するヌクレアーゼの同定と解析

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25740016
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 村井 純子 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60532603)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: DNA修復 / がん / 抗がん剤 / PARP阻害剤 / トポイソメラーゼ / 相同組み替え / DNAダメージ / 薬剤耐性

研究実績の概要

放射線も抗がん剤もDNAに傷をつけることで、がん細胞を死に導く。しかし、細胞にはDNA修復能力を持つので、DNA修復が正常であれば、ある程度の損傷に対しては耐性となる。がん細胞はゲノムの欠失や変異のため、しばしばDNA修復に欠損がある。 DNA修復に関わる遺伝子の機能を明らかにすることで、抗がん剤の効果を高める戦略を立てることが可能となる。研究者は放射線や、ある種の抗がん剤で生じるDNA断端の修復酵素TDP1 (tyrosyl-DNA phosphodiesterase)の機能について昨年報告した。
本年度は、研究者が留学中の2012年に報告した、PARP阻害剤の新規抗がんメカニズム（PARP-DNA複合体形成）について、研究を発展させた。PARP阻害剤はDNA修復因子としてのPARPの酵素阻害による抗がん作用をもつ、と考えられていた。しかし、我々が5種類の臨床で使用されているPARP阻害剤について検討したところ、酵素阻害活性はほぼ同等であるにも関わらず、抗がん効果に1,000倍以上の差があることに気づいた。この差が生まれるメカニズムは、PARP阻害剤の種類により、PARP-DNA複合体を形成する作用が大きく異なるからであった。申請者らの発見により、PARPの酵素阻害活性では説明のつかなかった、PARP阻害剤間の効果の違いを明確にできた。 また、この発見を元に、合理的なPARP阻害剤の他剤併用両方についても研究したところ、これまで相乗作用が知られていたPARP阻害剤+トポイソメラーゼ阻害剤、PARP阻害剤+テモゾロマイドについて、相乗作用のメカニズムが異なる事を明らかにした。アメリカ国立衛生研究所との共同研究により、CCLE, NCI60といった、がんビックデータベースを用いて、耐性に関わる遺伝子を探索し、一つの遺伝子の同定に至った。現在その遺伝子の機能を鋭意研究中である。

研究成果

• [雑誌論文] SLFN11 is a transcriptional target of EWS-FLI1 and a determinant of drug response in Ewing's sarcoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Tang, S. W. Bilke, S. Cao, L. Murai, J. Sousa, F. G. Yamade, M. Rajapakse, V. Varma, S. Helman, L. J. Khan, J. Meltzer, P. S. Pommier, Y.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: N/A ページ: N/A
  • DOI: 1078-0432.CCR-14-2112 [pii] 10.1158/1078-0432.CCR-14-2112
  • 査読あり
• [雑誌論文] The POLD3 subunit of DNA polymerase delta can promote translesion synthesis independently of DNA polymerase zeta (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirota, K. Yoshikiyo, K. Guilbaud, G. Tsurimoto, T. Murai, J. Tsuda, M. Phillips, L. G. Narita, T. Nishihara, K. Kobayashi, K. Yamada, K. Nakamura, J. Pommier, Y. Lehmann, A. Sale, J. E. Takeda, S.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: 43 ページ: 1671-83
  • DOI: gkv023 [pii] 10.1093/nar/gkv023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tyrosyl-DNA-phosphodiesterases (TDP1 and TDP2) (2014)
  • 著者名/発表者名: Pommier, Y. Huang, S. Y. Gao, R. Das, B. B. Murai, J. Marchand, C.
  • 雑誌名: DNA Repair (Amst) 巻: 19 ページ: 114-29
  • DOI: S1568-7864(14)00091-3 [pii] 10.1016/j.dnarep.2014.03.020
• [雑誌論文] Rationale for poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors in combination therapy with camptothecins or temozolomide based on PARP trapping versus catalytic inhibition (2014)
  • 著者名/発表者名: Murai, J. Zhang, Y. Morris, J. Ji, J. Takeda, S. Doroshow, J. H. Pommier, Y.
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 349 ページ: 408-16
  • DOI: jpet.113.210146 [pii] 10.1124/jpet.113.210146
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of novel PARP inhibitors using a cell-based TDP1 inhibitory assay in a quantitative high-throughput screening platform (2014)
  • 著者名/発表者名: Murai, J. Marchand, C. Shahane, S. A. Sun, H. Huang, R. Zhang, Y. Chergui, A. Ji, J. Doroshow, J. H. Jadhav, A. Takeda, S. Xia, M. Pommier, Y.
  • 雑誌名: DNA Repair (Amst) 巻: 21 ページ: 177-82
  • DOI: S1568-7864(14)00077-9 [pii] 10.1016/j.dnarep.2014.03.006
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Stereospecific PARP trapping by BMN 673 and comparison with olaparib and rucaparib (2014)
  • 著者名/発表者名: Murai, J. Huang, S. Y. Renaud, A. Zhang, Y. Ji, J. Takeda, S. Morris, J. Teicher, B. Doroshow, J. H. Pommier, Y.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 13 ページ: 433-43
  • DOI: 1535-7163.MCT-13-0803 [pii] 10.1158/1535-7163.MCT-13-0803
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] The combination of the PARP inhibitor talazoparib (BMN 673) with the ATR inhibitor VE-821 overcomes the drug resistance of Schlafen 11-deficient cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Junko Murai
  • 学会等名: Association of American Cancer Association 2015
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2015-04-21
• [学会発表] 新規分子標的がん治療薬PARP阻害剤の作用機序 (2014)
  • 著者名/発表者名: Junko Murai
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: Pacifico Yokohama
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] Mechanism of action of PARP inhibitors, new molecular targeted drugs (2014)
  • 著者名/発表者名: Junko Murai
  • 学会等名: 第47回日本骨軟部腫瘍学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-07-18
  • 招待講演