Effect of the size of ligand-conjugated nanocarriers on their accumulation and therapeutic effect in solid tumors

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25750172
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: CABRAL Horacio 東京大学, 工学(系)研究科(研究院), 准教授 (10533911)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: ドラッグデリバリー / アクティブターゲティング / 高分子ミセル / 環状RGDペプチド / グリオーマ / ナノ粒子のサイズ

研究実績の概要

本研究の目標は、リガンドを導入した制がん剤内包高分子ミセルのサイズが、その固形がんへのターゲティング能に対して及ぼす影響を評価する事であった。このミセルはマレイミド官能基を有したPEG-b-ポリグルタミン酸(マレイミド-PEG-b-ポリグルタミン酸)ブロック共重合体と(1,2-diaminocyclohexane)platinum(II)を混ぜあわせる事によって調製し、ミセルのサイズはポリグルタミン酸ホモ重合体を加えることによって制御できる。このようにして、30、50、70、100nmの粒径をもつ高分子ミセルを調製するとともに、各ミセル表層にマレイミド基を介して環状RGD(cRGD)ペプチドを20%導入する事で、avb3・avb5インテグリンを過剰発現した腫瘍への標的化を可能にした。in vitroにおけるU87-MGグリオーマスフェロイド培養においては、50nm以下の粒径をもつcRGD/mは70nm以上の粒径をもつcRGD/mよりも効果的となる事が分かった。in vitro共焦点顕微鏡(CLSM)により、30・50nmのcRGD/mはスフェロイドの深部まで浸透するが、70・100nmのミセルは外縁に残る事が示された。in vivoでは、30・50nmのcRGD/mはU87-MGの異種移植において腫瘍の成長を抑制した一方で、リガンドの無いミセルや70nm・100nmのcRGD/mは抗腫瘍活性を示す事ができなかった。腫瘍への集積を調べると、30・50nmのcRGD/mは約8%ID/g tissueを示したが、リガンド無しのミセルや70nm以上のcRGD/mは2%に満たなかった。in vivoCLSMにより、50nm以下のcRGD/mのみU87-MG腫瘍内で血管から浸出し深部へ浸透しており、このアクティブトランスポートメカニズムはナノ粒子のサイズに依存することが分かった。

研究成果

• [雑誌論文] Antibody fragment-conjugated polymeric micelles incorporating platinum drugs for targeted therapy of pancreatic cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: J. -Y. Ahn, Y. Miura, N. Yamada, T. Chida, X. Liu, A. Kim, R. Sato, R. Tsumura, Y. Koga, M. Yasunaga, N. Nishiyama, Y. Matsumura, H. Cabral, K. Kataoka
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 39 ページ: 23-30
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2014.10.069
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Systemic Targeting of Lymph Node Metastasis through the Blood Vascular System by Using Size-Controlled Nanocarriers (2015)
  • 著者名/発表者名: H. Cabral, J. Makino, Y. Matsumoto, P. Mi, H. Wu, T. Nomoto, K. Toh, N. Yamada, Y. Higuchi, S. Konishi, M.R. Kano, H. Nishihara, Y. Miura, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • 雑誌名: ACS Nano 巻: Article ASAP ページ: nn5070259
  • DOI: 10.1021/nn5070259
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Light-induced cytosolic activation of reduction-sensitive camptothecin-loaded polymeric micelles for spatiotemporally controlled in vivo chemotherapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: H.-C. Yen, H. Cabral, P. Mi, K. Toh, Y. Matsumoto, X. Liu, H. Koori, A. Kim, K. Miyazaki, Y. Miura, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • 雑誌名: ACS Nano 巻: 8 ページ: 11591-11602
  • DOI: 10.1021/nn504836s
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Polymeric micelles loaded with platinum anticancer drugs target preangiogenic micrometastatic niches associated with inflammation. (2014)
  • 著者名/発表者名: H. Wu, H. Cabral, K. Toh, P. Mi, Y.-C. Chen, Y. Matsumoto, N. Yamada, X. Liu, H. Kinoh, Y. Miura, M. R. Kano, H. Nishihara, N. Nishiyama, K. Kataoka,
  • 雑誌名: Journal of Controlled Release 巻: 189 ページ: 110
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2014.06.018
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Selective intracellular delivery of proteasome inhibitors through pH-sensitive polymeric micelles directed to effcient antitumor therapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: S. Quader, H. Cabral, Y. Mochida, T. Ishii, X. Liu, K. Toh, H. Kinoh, Y. Miura, N. Nishiyama, K. Kataoka,
  • 雑誌名: Journal of Controlled Release 巻: 188 ページ: 67-77
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2014.06.018
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Bundled assembly of helical nanostructures in polymeric micelles loaded with platinum drugs enhancing therapeutic efficiency against pancreatic tumor. (2014)
  • 著者名/発表者名: Y. Mochida, H. Cabral, Y. Miura, F. Albertini, S. Fukushima, K. Osada, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • 雑誌名: ACS Nano 巻: 8 ページ: 6724-6738
  • DOI: 10.1021/nn500498t
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] siRNA delivery from triblock copolymer micelles with spatially-ordered compartments of PEG shell, siRNA-loaded intermediate layer, and hydrophobic core. (2014)
  • 著者名/発表者名: H. -J. Kim, K. Miyata, T. Nomoto, M. Zheng, A. Kim, X. Liu, H. Cabral, R. J. Christie, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 35 ページ: 4548-4556
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2014.02.016
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Systemic siRNA delivery to a spontaneous pancreatic tumor model in transgenic mice by PEGylated calcium phosphate hybrid micelles. (2014)
  • 著者名/発表者名: F. Pittella, H. Cabral, Y. Maeda, P. Mi, S. Watanabe, H. Takemoto, H. -J. Kim, N. Nishiyama, K. Miyata, K. Kataoka
  • 雑誌名: Journal of Controlled Release 巻: 178 ページ: 18-24
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2014.01.008
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Multicompartment micelles with adjustable poly(ethylene glycol) shell for efficient in vivo photodynamic therapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: C. V. Synatschke, T. Nomoto, H. Cabral, M. Fortsch, K. Toh, Y. Matsumoto, K. Miyazaki, A. Hanisch, F. H. Schacher, A. Kishimura, N. Nishiyama, A. H. E. Mueller, K. Kataoka
  • 雑誌名: ACS Nano 巻: 8 ページ: 1161-1172
  • DOI: 10.1021/nn4028294
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hydrothermally synthesized PEGylated calcium phosphate nanoparticles incorporating Gd-DTPA for contrast enhanced MRI diagnosis of solid tumors. (2014)
  • 著者名/発表者名: P. Mi, D. Kokuryo, H. Cabral, M. Kumagai, T. Nomoto, I. Aoki, Y. Terada, A. Kishimura, N. Nishiyama, K. Kataoka,
  • 雑誌名: Journal of Controlled Release 巻: 174 ページ: 63-71
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2013.10.038
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Polyion complex vesicles for photo-induced intracellular delivery of amphiphilic photosensitizer. (2014)
  • 著者名/発表者名: H. Chen, L. Xiao, Y. Anraku, P. Mi, X. Liu, H. Cabral, A. Inoue, T. Nomoto, A. Kishimura, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • 雑誌名: Journal of the American Chemical Society 巻: 136 ページ: 157-163
  • DOI: 10.1021/ja406992w
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Progress of drug-loaded polymeric micelles into clinical studies (2014)
  • 著者名/発表者名: H. Cabral, K. Kataoka
  • 雑誌名: Journal of Controlled Release 巻: 190 ページ: 465-476
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2014.06.042
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 22. The impact of "Development of the polymer micelles carrier system for doxorubicin" on the nanomedicine realm: Original Research Article: Development of the polymer micelle carrier system for doxorubicin, 2001 (2014)
  • 著者名/発表者名: H. Cabral, K. Kataoka
  • 雑誌名: Journal of Controlled Release 巻: 190 ページ: 70-72
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2014.07.034
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Supramolecular Nanosystem Design for Eradication of Cancer Stem Cells (2015)
  • 著者名/発表者名: H. Cabral, K. Kataoka
  • 学会等名: 2nd CMS International Symposium
  • 発表場所: Lecture room 305, Shiiki Hall, Ito Campus, Kyushu University
  • 年月日: 2015-01-20 – 2015-01-20
  • 招待講演
• [学会発表] Polymeric micelles loaded with platinum anticancer drugs target preangiogenic micrometastatic niches associated with inflammation (2014)
  • 著者名/発表者名: H. Wu, H. Cabral, K. Toh, P. Mi, Y. Matsumoto, J. -Y. Ahn, H. Kinoh, N. Nishiyama, Y. Miura, K. Kataoka
  • 学会等名: The 10th International Polymer Conference IPC2014
  • 発表場所: International Congress Center, Tsukuba, Ibaraki
  • 年月日: 2014-12-02 – 2014-12-05
• [学会発表] シスプラチン内包PEG-ポリ(L-グルタミン酸)ブロック共重合体ミセルの制がん効果に及ぼす内核ヘリックスバンドル構造の影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 持田祐希、H. Cabral、三浦裕、長田健介、西山伸宏、片岡一則
  • 学会等名: 第23回ポリマー材料フォーラム
  • 発表場所: 奈良県新公会堂、奈良市、奈良県
  • 年月日: 2014-11-06 – 2014-11-07
• [学会発表] Supramolecular nanodevices for cancer diagnosis and therapy (2014)
  • 著者名/発表者名: H. Cabral
  • 学会等名: Seminar at MedImmune
  • 発表場所: 1MedImmune Way, Gathersburg, Washington, USA
  • 年月日: 2014-10-08 – 2014-10-10
  • 招待講演
• [学会発表] Targeting intractable tumors and metastasis by using supramolecular nanodevices (2014)
  • 著者名/発表者名: H. Cabral
  • 学会等名: 12th International Nanomedicine and Drug Delivery Symposium (NanoDDS'14)
  • 発表場所: UNC Eshelman School of Pharmacy and Duke University, North Carolina, USA
  • 年月日: 2014-10-06 – 2014-10-08
  • 招待講演
• [学会発表] Systemic targeting of lymph node metastasis by controlled design of drug-loaded polymeric micelles (2014)
  • 著者名/発表者名: J. Makino, H. Cabral, Y. Miura, Y. Matsumoto, H. Kinoh, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • 学会等名: 12th International Nanomedicine and Drug Delivery Symposium (NanoDDS'14)
  • 発表場所: UNC Eshelman School of Pharmacy and Duke University, North Carolina, USA
  • 年月日: 2014-10-06 – 2014-10-08
• [学会発表] Metallosomes as bioactive polymersomes formed by supramolecular assembly of block copolymer-metal complexation (2014)
  • 著者名/発表者名: K. Osada, H. Cabral, Y. Mochida, Y. Anraku, A. Kishimura, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • 学会等名: 248th American Chemical Society (ACS) National Meeting & Exposition
  • 発表場所: Moscone Center, San Francisco, California, USA
  • 年月日: 2014-08-10 – 2014-08-14
• [学会発表] 白金錯体制がん剤を内包する高分子ミセルのin vivo抗腫瘍効果に与える高分子高次構造の影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 持田祐希、H. Cabral、三浦裕、F. Albertini、長田健介、西山伸宏、片岡一則
  • 学会等名: 第43回医用高分子シンポジウム
  • 発表場所: 産業技術総合研究所臨海副都心センター、江東区、東京都
  • 年月日: 2014-07-28 – 2014-07-29
• [学会発表] 金属配位結合を駆動力とした中空ナノ粒子構築とDDSへの応用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 長田健介、H. Cabral、持田祐希、安楽泰孝、岸村顕広、西山伸宏、片岡一則
  • 学会等名: 第24回バイオ・高分子シンポジウム
  • 発表場所: 東京工業大学大岡山キャンパス、目黒区、東京都
  • 年月日: 2014-07-24 – 2014-07-25
• [学会発表] Development of a specific targeting system for pancreatic tumors utilizing antibody conjugated Pt-loaded micelles (2014)
  • 著者名/発表者名: J. -Y. Ahn, N. Yamada, A. Kim, T. Chida, Y. Miura, H. Cabral, Y. Matsumura, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • 学会等名: 41st Annual Meeting & Exposition of the Controlled Release Society
  • 発表場所: The Hilton Chicago, Chicago, Illinois, USA
  • 年月日: 2014-07-13 – 2014-07-16
• [学会発表] Development of a glutathione sensitive polymeric micelles for the delivery of campothecin to solid tumors (2014)
  • 著者名/発表者名: H.-C. Yen, H. Cabral, H. Koori, Y. Miura, P. Mi, A. Kim, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • 学会等名: 41st Annual Meeting & Exposition of the Controlled Release Society
  • 発表場所: The Hilton Chicago, Chicago, Illinois, USA
  • 年月日: 2014-07-13 – 2014-07-16
• [学会発表] αヘリックスを基盤とするコアの高次構造がシスプラチンを内包する高分子ミセルの制がん効果に及ぼす影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 持田祐希、H. Cabral、三浦裕、F. Albertini、長田健介、西山伸宏、片岡一則
  • 学会等名: 第63回高分子学会年次大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、名古屋市、愛知県
  • 年月日: 2014-05-28 – 2014-05-30
• [学会発表] Intracerebral drug delivery treatment using a regularly-structured biodegradable gel for slow-release of gadolinium-containing nano-micelles in a glioblastoma model (2014)
  • 著者名/発表者名: D. Kokuryo, P. Mi, T. Kurita, T. Yatabe, H. Cabral, S. Shibata, Y. Muragaki, H. Iseki, T. Sakai, U. -I. Chung, N. Nishiyama, T. Saga, I. Aoki, K. Kataoka
  • 学会等名: Joint Annual Meeting ISMRM-ESMRMB 2014
  • 発表場所: Milano Congressi, Milano, Italy
  • 年月日: 2014-05-10 – 2014-05-16