転写因子Nrf1で還元ストレスを解消し、老化関連疾患を予防できるのか？

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25750357
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 辻田 忠志 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20622046)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: NRF1 / 老化 / 還元ストレス

研究実績の概要

先行研究において、転写因子Nrf1が抑制的に機能することを薬剤誘導性、肝特異的Nrf1欠失マウスで証明していた。特にNrf1がシスチントランスポーターxCTや脂質代謝酵素群を直接抑制制御し、老化関連疾患の一つである脂肪肝炎の発症に関連することが明確となっていた。本研究は、老化マウスや早期老化モデルマウス（α-Klotho欠失）においてNrf1の発現低下が確認される事実から、老化と細胞内チオール環境の変化、すなわち還元ストレスとの関連を明確にし、Nrf1の転写調節機能を活用して抗老化作用を誘導できないかを検証した。
老化マウスやα-Klotho欠失マウスの肝においては、加齢により細胞内グルタチオンの量は減少するものの、酸化型グルタチオンと還元型グルタチオンの量比が還元型の方に偏りを示した。老化による還元ストレス亢進を、Nrf1の発現調節（Nrf1過剰発現マウス）によって改善を試みた。弱年齢のマウスにおいては酸化型・還元型グルタチオンの量比は変化が見られないが、２年齢の老化マウスにおいては、野生型と比較して有意に還元グルタチオンの量比が改善される傾向が観察された。同時に、Nrf1過剰発現マウスにおいて、老化マーカーである、ガラクトシダーゼ染色やタンパク質封入体の形成の減少も確認された。このNrf1の効果を老化モデルマウスであるα-Klotho欠失マウスとNrf1過剰発現マウスとの交配において検証したが、老化誘導分子メカニズムの違いからか、Nrf1の発現上昇によって著効しなかった。
Nrf1を過剰発現すると、酸化ストレス応答転写因子であるNrf2の転写活性を抑制する事実から、Nrf1による還元誘導は、加齢によって蓄積するNrf2の過剰なストレス応答を抑制する効果があるのではないかと予想された。現在Nrf1及びNrf2の活性是正による、老化防止方策を個体レベルでの実証に挑んでいる。

研究成果

• [雑誌論文] Sensitive hypoxia reporter system for high through put screening. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsujita T, Kawaguchi S-i, Dan T, Baird L, Miyata T, and Yamamoto M.
  • 雑誌名: Tohoku J Exp Med 巻: 235 ページ: 151-159
  • DOI: 10.1620/tjem.235.151
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Discovery of an NRF1-specific inducer from a large-scale chemical library using a direct NRF1-protein monitoring system. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsujita T, Baird L, Furusawa Y, Katsuoka F, Hou Y, Gotoh S, Kawaguchi S-i, and Yamamoto M.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 7 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/gtc.12248
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Loss of Nrf2 in mice evokes a congenital intrahepatic shunt that alters hepatic oxygen and protein expression gradients and toxicity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Skoko JJ, Wakabayashi N, Noda K, Kimura S, Tobita K, Shigemura N, Tsujita T, Yamamoto M, and Kensler TW.
  • 雑誌名: Toxicol Sci 巻: 141 ページ: 112-119
  • DOI: 10.1093/toxsci/kfu109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcription factor NF-E2-related factor 1 impairs glucose metabolism in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirotsu Y, Higashi C, Fukutomi T, Katsuoka F, Tsujita T, Yagishita Y, Matsuyama Y, Motohashi H, Uruno A, and Yamamoto M.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 19 ページ: 650-665
  • DOI: 10.1111/gtc.12165
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transcription factor Nrf1 negatively regulates the cystine/glutamate transporter and lipid-metabolizing enzymes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsujita T, Peirce V, Baird L, Matsuyama Y, Takaku M, Walsh SV, Griffin JL, Uruno A, Yamamoto M, and Hayes JD.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 34 ページ: 3800-3816
  • DOI: 10.1128/MCB.00110-14.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] DNA methyltransferase 3a regulates osteoclast differentiation by coupling to an S-adenosylmethionine-producing metabolic pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa K, Iwamoto Y, Kobayashi Y, Katsuoka F, Kawaguchi S, Tsujita T, Nakamura T, Kato S, Yamamoto M, Takayanagi H and Ishii M.
  • 雑誌名: Nat Med 巻: 21 ページ: 281-287
  • DOI: 10.1038/nm.3774
  • 査読あり
• [学会発表] 転写因子Nrf1はシステイン・グルタミントランスポーターおよび脂質代謝酵素群を抑制制御する (2014)
  • 著者名/発表者名: 辻田 忠志, Vivian Mullin, Liam Baird, 松山 由香, 高久 美咲, Shawn Walsh, Julian Griffin, 山本 雅之, John Hayes
  • 学会等名: 第25回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都国際会館（京都市）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] 転写因子Nrf1はシステイントランスポーターおよび脂質代謝酵素群を抑制制御する (2014)
  • 著者名/発表者名: 辻田 忠志, Vivian Mullin, Liam Baird, 松山 由香, 高久 美咲, Shawn Walsh, Julian Griffin, 山本 雅之, John Hayes.
  • 学会等名: 第25回日本生体防御学会学術総会
  • 発表場所: さくらホール（仙台市）
  • 年月日: 2014-07-09 – 2014-07-11
• [図書] 酸化ストレス認識分子基盤と創薬応用」生命科学から創薬へのイノベーション (2014)
  • 著者名/発表者名: 辻田 忠志, 山本 雅之
  • 総ページ数: 202 (63-71)
  • 出版者: 南山堂