| 研究実績の概要 |
Transforming growth factor-β（TGF-β）シグナルは、細胞の増殖やアポトーシスなど多くの生命現象に関与する．本研究では，新規なTGF-βシグナル制御法の開発を目指して，（1）TGF-βシグナル下流のリン酸化タンパク質であるリン酸化Smad2認識分子の創製，および（2）TGF受容体の翻訳後修飾糖鎖に注目したシグナル制御法の開発，を検討した．
（1）TGF-βシグナル下流のリン酸化タンパク質であるリン酸化Smad2認識分子の創製
TGF-βシグナル下流には複数の伝達経路が存在している．本研究では，Smad2のリン酸化を伴うシグナル伝達経路に着目し，この経路を選択的に制御する分子の創製を目指した．動的コンビナトリアルケミストリーの手法を応用した“鋳型誘起合成”により，リン酸化Smad2のリン酸化配列を認識する分子を創製した．等温滴定型熱量計（ITC）を用いた測定により，得られた化合物は鋳型を認識し，その解離定数は10 μM程度であった．さらに，鋳型との親和性向上を狙い，得られたペプチドをの環化によるし，配座固定の固定を検討した．
（2）TGF受容体の翻訳後修飾糖鎖に注目したシグナル制御法の開発
N-結合型糖鎖（N-グリカン）とはタンパク質のアスパラギンに結合した翻訳後修飾糖鎖で，還元末端のグルコサミンにα1,6結合で連結したフコースをコアフコースという．TGF-β受容体（TβRII）中のN-グリカンからコアフコース構造を除くとは糖鎖による翻訳後修飾を受けており、この糖鎖が“コアフコース”構造を持たない場合、受容体その活性が大きく低下する．本研究では，コアフコース認識分子を創製し，これを用いた新規TGF-βシグナル制御法の開発を検討した．加えて，コアフコースの生合成酵素であるFUT8の阻害剤の開発も行い，数μM程度で阻害活性を示す化合物を得た．
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