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申請者は当該年度の研究において、代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)の活性化がIP3受容体(IP3R)からのCa2+放出(IICR)を介してリン酸化酵素PKCを活性化させGABAA受容体(GABAAR)の側方拡散制御を行っていることを明らかにした。
当該年度に申請者はCa2+依存的に活性が変化するリン酸化酵素PKCのうち、PKCbetaIIとPKCgammaはIICR存在下ではIICR非存在下よりもGABAARとの共在が増えることを発見した。また、これらのCa2+依存性PKCの特異的阻害剤を用いた結果、Ca2+依存性PKCの活性が失われるとmGluRやIP3Rを阻害した時と同様にGABAARの側方拡散が増大した。この結果は、これらのCa2+依存性PKCがCa2+放出によって活性化されることでGABAARがシナプスに安定化されている可能性を示唆している。
従来、グルタミン酸を伝達物質とするNMDA受容体を活性化させた場合や、神経細胞の興奮に伴い電位依存性Ca2+チャネルが開口した場合は細胞外からCa2+が流入し、脱リン酸化酵素calcineurinが活性化し、GABAARの側方拡散が増大する結果、GABA作動性シナプス伝達の減弱が起こることが報告されていた。今回申請者が発見した経路は、同じグルタミン酸によって誘導される経路ではあるが、従来の経路とは完全に拮抗する経路であり、反応の時間スケールも異なる。また、細胞外からのCa2+流入によりシナプス内GABAARが減少した際にmGluR-IP3Rの経路を阻害することでシナプス内GABAARの再集積が阻害されることも発見した。これらの結果は、mGluR-IP3R-Ca2+依存性PKCの活性化がGABA作動性シナプス伝達の恒常性を維持する重要な役割を担っていることを示唆している。
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