大腸癌におけるEHFによるp53機能抑制の分子機構

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25830073
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 谷上 賢瑞 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教 (90648627)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 転写制御 / ヒストン修飾 / p53 / ユビキチン化 / MDM2 / アポトーシス

研究実績の概要

我々は、細胞のがん化に伴い遺伝子発現パターンに劇的な変化が生じる機構と意義を解析し、ヒト大腸癌細胞はETS ファミリーの一員であるEHF を高発現することにより、p53 依存性のアポトーシスを回避していることを見出した。本研究では、EHF が大腸癌で高発現する分子機構、及びEHF がp53 の機能を抑制する新規の分子機構を明らかにすることを目的とした。我々は、RNAi Screening によってFOSL1やH3K4メチル化酵素KMT2Dの発現を抑制することによってEHF の発現が抑制されることを見出し、ChIP assayによってEHFが直接のターゲット遺伝子であることを見出した。また、大腸がん細胞においてEHFのgene bodyにKMT2DによってH3K4Me1修飾がなされていることを明らかにした。さらに、FOS1LやKMT2Dが大腸がん細胞の増殖に必須であることを明らかにした。続いて我々は、EHFによるp53依存的なアポトーシス制御機構を明らかにするために、大腸がん細胞においてEHFの発現を抑制すると、p53タンパク質が安定化することを明らかにした。また、EHFはp53のユビキチン化酵素であるMDM2と直接結合し、MDM2のユビキチン化を阻害することによってMDM2タンパク質を安定化していることが明らかにした。さらに我々は、MDM2の新規ユビキチン制御因子としてRAD18やUSP22などを同定した。

研究成果

• [雑誌論文] Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K upregulates the kinetochore complex component NUF2 and promotes the tumorigenicity of colon cancer cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugimasa H, Taniue K, Kurimoto A, Takeda Y, Kawasaki Y, Akiyama T.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 459 ページ: 29-35
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.02.043.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Susceptibility to proteases of anti-Tn-antigen MLS128 binding glycoproteins expressed in human colon cancer cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Oura F, Yajima Y, Nakata M, Taniue K, Akiyama T, Nakada H, Yamamoto K, Fujita-Yamaguchi Y.
  • 雑誌名: BioScience Trends 巻: 9 ページ: 49-55
  • DOI: 10.5582/bst.2014.01127.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The pleiotrophin-ALK axis is required for tumorigenicity of glioblastoma stem cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Koyama-Nasu R, Haruta R, Nasu-Nishimura Y, Taniue K, Katou Y, Shirahige K, Todo T, Ino Y, Mukasa A, Saito N, Matsui M, Takahashi R, Hoshino-Okubo A, Sugano H, Manabe E, Funato K, Akiyama T.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 33 ページ: 2236-44
  • DOI: 10.1038/onc.2013.168.
  • 査読あり
• [雑誌論文] PCDH10 is required for the tumorigenicity of glioblastoma cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Echizen K, Nakada M, Hayashi T, Sabit H, Furuta T, Nakai M, Koyama-Nasu R, Nishimura Y, Taniue K, Morishita Y, Hirano S, Terai K, Todo T, Ino Y, Mukasa A, Takayanagi S, Ohtani R, Saito N, Akiyama T.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 444 ページ: 13-8
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.12.138
  • 査読あり