| 研究実績の概要 |
高血圧症や糖尿病などの生活習慣病は腎機能障害を引き起こすだけでなく、腎癌の独立した危険因子であることが報告されている。しかし、これらの生活習慣病が腎癌を引き起こす明確な成因は明らかになっていない。Hypertension-related, calcium-regulated gene (HCaRG/COMMD5)の発現が、正常尿細管において低下していた腎癌患者の腫瘍径は大きく、予測される予後も悪化していた。そこで、腎細胞癌に対するHCaRGの抗腫瘍効果を明らかにするためHCaRGを高発現させた腎細胞癌細胞株を用いて、腫瘍細胞の表現型、増殖、プログラム細胞死について検討した。HCaRGは、p21を介し腫瘍細胞の間葉上皮移行を促進した。その結果、細胞周期の進行が遅くなり増殖が抑制された。さらにHCaRGはアポトーシスに関与しないが、分裂期細胞死を伴ったネクロプトーシスを誘導することが分かった。このHCaRG高発現腎細胞癌細胞をマウスの皮下に同種移植したところ、HCaRGは生体内において腫瘍形成を抑制することが分かった。また、腫瘍内血管新生も抑制することが分かった。新しい腎癌治療法開発のための新たな分子標的探索のため、腫瘍形成に関わるシグナル伝達系の解析を進めた。HCaRGはEGFRのプロモーター領域のhypermethylationを介して、ErbB受容体の発現・活性化を低下させ、下流のRAS/MAPキナーゼやPI3キナーゼ/Akt/mTOR経路の活性化を抑制していることが分かった。高血圧や糖尿病病態下の腎臓は常に障害を受けており、このような腎蔵では尿細管修復のためにHCaRGの発現が亢進していると考えられる。しかし、遺伝的な要因や過度な障害でHCaRGの発現が低下した場合に、HCaRGによる尿細管上皮細胞の修復作用が失われ、不完全な細胞修復により慢性腎臓病や腎細胞癌のリスクが高まるのではないかと考えられた。今後、正常尿細管におけるHCaRGの発現を高めることで、腎障害や腎癌の新たな予防法につながるのではないかと期待される。
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