EGFR肺癌における新規キナーゼ阻害剤に対する耐性の分子機序とその克服

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25830119
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 須田 健一 近畿大学, 医学部, 助教 (30631593)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 分子標的治療 / 耐性 / 肺癌 / EGFR変異 / 個別化治療

研究実績の概要

昨年度、EGFR二次的変異（T790M変異）を有するエルロチニブ耐性株HCC827EPR株より、T790M特異的EGFRキナーゼ阻害剤CNX-2006獲得耐性株（HCC827CNXR株と命名）を樹立することに成功した。本年は、HCC827CNXR株の獲得耐性機序について解析を進めた。まず、HCC827CNXR株について複数のサブクローンを樹立、S1、S2、S4と命名した（S3はシングルセルクローニングの過程でコロニー形成せず）。その結果、S1はT790MとMET増幅の両者をもつ耐性株であること、S2とS4はT790Mが消失し、MET増幅のみを有することを同定した。これらの耐性株はそれぞれ、T790M特異的EGFRキナーゼ阻害剤＋METキナーゼ阻害剤の併用療法およびMETキナーゼ阻害剤の単剤療法に感受性を示した。これらのデータは、獲得耐性後の治療戦略を考える上で重要な知見と考えられる。
一方、EGFRキナーゼ阻害剤耐性獲得後のより実践的な治療戦略についても検討をおこなった。これまで樹立した種々の獲得耐性株と親株を用いて、殺細胞性抗癌剤に対する感受性の変化を検討した。その結果、ほとんどの耐性機序において殺細胞性抗癌剤の治療効果は変化しなかったが、EMTによるEGFRキナーゼ阻害剤獲得耐性をきたしたHCC4006ERでは微小管阻害剤の感受性が低下すること、ABCB1の過剰発現が微小管阻害剤感受性の低下と関連していることを同定した。

研究成果

• [雑誌論文] Racial differences in lung cancer genetics. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Suda, and Tetsuya Mitsudomi
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: 10 ページ: 230-1
  • DOI: doi: 10.1097/JTO.0000000000000439.
  • 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The insulin-like growth factor 1 receptor causes acquired resistance to erlotinib in lung cancer cells with the wild-type epidermal growth factor receptor (2014)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Suda, Hiroshi Mizuuchi, Katsuaki Sato, Toshiki Takemoto, Takuya Iwasaki and Tetsuya Mitsudomi
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 135 ページ: 1002-6
  • DOI: doi: 10.1002/ijc.28737.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CRKL amplification is rare as a mechanism for acquired resistance tokinase inhibitors in lung cancers with epidermal growth factorreceptor mutation (2014)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Suda, Hiroshi Mizuuchi, Isao Murakami, Hidetaka Uramoto,Fumihiro Tanaka, Katsuaki Sato, Toshiki Takemoto, Takuya Iwasaki,Yoshitaka Sekido, Yasushi Yatabe, Tetsuya Mitsudomi
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 85 ページ: 147-51
  • DOI: doi: 10.1016/j.lungcan.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prognostic Implication of Predominant Histologic Subtypes of Lymph Node Metastases in Surgically Resected Lung Adenocarcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Suda, Katsuaki Sato, Shigeki Shimizu, Kenji Tomizawa, Toshiki Takemoto, Takuya Iwasaki, Masahiro Sakaguchi, and Tetsuya Mitsudomi
  • 雑誌名: BioMed Research International 巻: 2014 ページ: 1-6
  • DOI: doi: 10.1155/2014/645681.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Recent evidence, advances, and current practices in surgical treatment of lung cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Suda, Katsuaki Sato, Hiroshi Mizuuchi, Yoshihisa Kobayashi, Masaki Shimoji, Kenji Tomizawa, Toshiki Takemoto, Takuya Iwasaki, Masahiro Sakaguchi, Tetsuya Mitsudomi
  • 雑誌名: Respiratory Investigation 巻: 52 ページ: 322-9
  • DOI: doi: 10.1016/j.resinv.2014.06.003.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 肺腺癌新国際分類によるリンパ節転移巣の再評価とその臨床的意義 (2014)
  • 著者名/発表者名: 須田健一、 佐藤克明、 清水重喜、 水内寛、 小林祥久、 下治正樹、 富沢健二、 武本智樹、 岩崎拓也、 阪口全宏、 光冨徹哉
  • 学会等名: 第55回日本肺癌学会学術集会
  • 発表場所: 京都（国立京都国際会館）
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-16
• [学会発表] Reciprocal relationship between EGFR T790M mutation and small cell lung cancer transformation as acquired resistance molecular mechanisms to EGFR kinase inhibitor (2014)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Suda, Katsuaki Sato, Isao Murakami, Hiroshi Mizuuchi, Kazuko Sakai, Shuta Tomida, Shigeki Shimizu, Yoshihisa Kobayashi, Masaki Shimoji, Kenji Tomizawa, Toshiki Takemoto, Takuya Iwasaki, Masahiro Sakaguchi, Kazuto Nishio, Yasushi Yatabe, and Tetsuya Mitsudomi
  • 学会等名: 6th Asia Pacific Lung Cancer Conference
  • 発表場所: Kuala Lumpur（Shangri-La Hotel）
  • 年月日: 2014-11-06 – 2014-11-08
• [学会発表] 肺腺癌新国際分類からみたリンパ節転移巣の再評価とその臨床的意義 (2014)
  • 著者名/発表者名: 須田健一、 佐藤克明、 清水重喜、 水内寛、 小林祥久、 下治正樹、 富沢健二、 武本智樹、 岩崎拓也、 阪口全宏、 光冨徹哉
  • 学会等名: 第67回日本胸部外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 福岡（福岡国際会議場、福岡サンパレスホテル＆ホール）
  • 年月日: 2014-09-30 – 2014-10-03
• [学会発表] Molecular and pathological evolution in acquisition of resistance to EGFR-TKI - T790M mutation and SCLC transformation- (2014)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Suda, Isao Murakami, Katsuaki Sato, Shuta Tomida, Hiroshi Mizuuchi, Kazuko Sakai, Shigeki Shimizu, Kenji Tomizawa, Toshiki Takemoto, Masahiro Sakaguchi, Kazuto Nishio, Yasushi Yatabe, and Tetsuya Mitsudomi
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜（パシフィコ横浜）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] EGFR野生型肺癌におけるエルロチニブ獲得耐性機序の探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 須田健一、 水内寛、 佐藤克明、 武本智樹、 岩崎拓也、 南憲司、 阪口全宏、 光冨徹哉
  • 学会等名: 第114回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 京都（国立京都国際会館、グランドプリンスホテル京都）
  • 年月日: 2014-04-03 – 2014-04-05