| 研究実績の概要 |
申請者らは、種々のゲノムアレイを用いた先天異常疾患スクリーニングからXp11.4に座位するCASK遺伝子のハプロ不全が小頭症・小脳脳幹部低形成を伴う精神遅滞 (intellectual disability and microecphaly with ponto-cerebellar hypoplasia; MICPCH)の原因となっている症例を世界で初めて報告したことを受け、MICPCHの疾患原因を包括的に明らかにすることを目的とする研究を行ってきた。
MICPCHの典型例40例、非典型例2例を収集してCASKの変異解析を行い、陰性症例に対しては新規疾患原因遺伝子を探索するため、本人と両親のトリオを対象として、次世代シークエンサーを用いた１）CASKの全長ならびに既知の小脳脳幹部低形成の疾患原因遺伝子19種類をターゲットとしたターゲットリシークエンス、ならびに２）全エクソンシークエンスを施行した。
以上の結果から、CASKのハプロ不全28例の他、既知の疾患原因遺伝子としてITPR1, 新規疾患原因遺伝子候補としてHDAC2, MARCKS, RELN変異を4例に見出し、合計32例 (76.2%)に疾患原因につながるゲノム異常を検出した。
特に、ヒストン脱アセチル酵素をコードするHDAC2と、アクチンフィラメント架橋タンパク質をコードするMARCKSの隣接する2遺伝子がともにハプロ不全となることで正常な中枢神経発達を阻害する可能性を、神経由来のセルラインに対する発現抑制系を用いて示した。
本研究はMICPCHのコホートを形成し、疾患原因を明らかにすることで原因不明症例の診断に寄与してきただけではなく、新規症候群としての治験を蓄積し、予後予測や療育方針の決定に寄与し、患者会の形成により患児・両親間の交流を図るなど、臨床・研究の両面における成果が得られた。
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