| 研究実績の概要 |
Nrf2活性化マクロファージを用いたマイクロアレイの結果、LPSによって誘導されるIl6, Il1bなどの炎症性サイトカイン遺伝子の発現をNrf2が抑制することが明らかになった。ChIP-seqおよびChIP-qPCR解析からは、これらの遺伝子近傍にNrf2の結合が認められ、Nrf2がこれらの遺伝子の発現を直接的に抑制していることが示唆された。従来のNrf2による炎症制御の研究では、転写活性化因子であるNrf2が抗酸化遺伝子群の発現を誘導することで、活性酸素種の低下などの二次的な効果によって間接的に炎症が抑制されると考えられてきた。しかし、Nrf2活性化剤およびLPS・IFNγ刺激からの時間経過に従って遺伝子発現変化を観察した結果、既知のNrf2標的遺伝子である抗酸化遺伝子の発現が上昇し始める刺激後３時間の時点で、炎症性サイトカイン遺伝子の発現はすでに抑制されていた。また、薬剤による活性酸素種の消去や阻害は炎症性サイトカイン遺伝子の発現に大きな影響を示さなかった。これらの結果から、炎症性サイトカイン遺伝子の発現抑制がNrf2による直接の制御であることが支持される。培養上清中へのサイトカイン分泌量の測定からは、Nrf2による炎症性サイトカイン遺伝子の発現抑制ガタンパク質レベルでも炎症性サイトカインを低下させることが明らかになった。また、mRNAの安定性にはNrf2の活性化が影響しなかったことから、Nrf2が転写レベルでこれらの遺伝子の発現を抑制することが明らかになった。
本研究から、Nrf2が炎症性サイトカイン遺伝子の遺伝子近傍に結合して直接的に発現を抑制するという、Nrf2による新たな炎症制御機構が明らかになった。この知見はNrf2活性化剤を炎症性疾患の治療に適用する際の作用機序を検討する上で重要な情報になると予想される。
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