| 研究実績の概要 |
本研究において見出したマウスNodal遺伝子のエピジェネティック制御領域（Epigenetic regulatory element, ERE）について、細胞分化に伴うH3K27トリメチル化がEREの制御ならびにNodal遺伝子発現抑制の鍵であり、ヒトがん細胞ではEREのH3K27トリメチル化が減少することでNODAL遺伝子の再活性化ならびにがんの悪性化に寄与している可能性を示した。本年度はEzh2やその他のエピジェネティック制御因子をEREに呼び込む機構を明らかにするために、ノンコーディングRNAに着目した研究を行った。mESCにおいてEREを含むNodal遺伝子の転写開始点上流領域に、アンチセンス方向に発現するノンコーディングRNAを同定した。Nodal遺伝子が完全に抑制されているマウス線維芽細胞では、このアンチセンスRNAの発現も認められなかった。そこでマウス線維芽細胞株NIH3T3にアンチセンスRNAを強制発現させたところ、ERE上流の特定のCpGメチル化状態が顕著に変化した。すなわち、アンチセンスRNAがEREのエピジェネティック状態を制御している可能性が示された。また、H3K27トリメチル化の誘導によりがん細胞におけるNODAL遺伝子の異常発現を抑制できないかと考え、ヒストン修飾変化を指標とした化合物スクリーニングを実施した。得られた活性画分より本体を単離精製し、H3K27トリメチル化を顕著に亢進させる天然化合物の同定に成功した。
|
