炎症による妊娠高血圧症候群の分子基盤の解明：自然炎症インフラマソーム機構の意義

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25850222
• 研究機関: 東京農業大学
• 研究代表者: 白砂 孔明 東京農業大学, 農学部, 助教 (20552780)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 妊娠 / 妊娠高血圧症候群 / 自然炎症 / インフラマソーム

研究実績の概要

妊娠は半異物である胎児を許容する自然免疫寛容である。それが破綻した場合に炎症反応による胎盤機能不全が誘発され妊娠高血圧症候群が発症すると考えられているが、実体は不明である。申請者は、無菌性疾患である本病態には胎児などの自己に反応する自然炎症が関与すると考え、「妊娠高血圧症候群は自己由来の危険シグナルで自然炎症を誘導する“インフラマソーム機構”が異常に活性化された場合に発症する」と仮説を立てた。本病態の自然炎症の分子基盤を示し、炎症制御による治療法の開発と妊娠生理における自然炎症の理解に繋げる。
妊娠高血圧症候群の病態では、胎盤は慢性的な低酸素と炎症反応に暴露され、抗血管新生因子soluble fms-like tyrosine kinase 1産生が増加し、大量に母体に流出することで母体高血圧や胎児への悪影響が出現すると考えられている。本研究では、妊娠マウスの背部皮下にAngiotensin IIを含んだ浸透圧ポンプを埋め込むことで、妊娠高血圧症候群モデルを確立した。低濃度のAngiotensin IIを投与すると母体の血圧が増加したが、胎仔には影響が見られなかった。一方、高濃度のAngiotensin IIを投与すると、母体の血圧が著しく増加するだけではなく、胎盤内における炎症性サイトカイン・インターロイキン6の増加、胎仔低体重および腎臓機能傷害が見られた。インフラマソーム構成分子であるNLRP3を欠損した妊娠マウスに高濃度のAngiotensinoIIを投与すると、母体の血圧増加および胎盤内インターロイキン6の増加が抑制されたが、胎仔低体重および腎臓機能傷害には影響を与えなかった。つまり、NLRP3分子は炎症性反応を抑制することで母体の血圧調節に関与する可能性が示唆されたが、AngII誘導性の胎仔低体重はNLRP3インフラマソーム非依存的な現象であることが分かった。

研究成果

• [雑誌論文] Nanosilica-induced placental inflammation and pregnancy complications: Different roles of the inflammasome components NLRP3 and ASC. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shirasuna K, Usui F, Karasawa T, Kimura H, Kawashima A, Mizukami H, Ohkuchi A, Nishimura S, Sagara J, Noda T, Ozawa K, Taniguchi S, Takahashi M
  • 雑誌名: Nanotoxicology 巻: 11 ページ: 1-14
  • DOI: doi:10.3109/17435390.2014.956156
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Interferon-tau attenuates uptake of nanoparticles and secretion of interleukin-1b in macrophages. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hara K, Shirasuna K, Usui F, Karasawa T, Mizushina Y, Kimura H, Kawashima A, Ohkuchi A, Matsuyama S, Kimura K, Takahashi M
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 9 ページ: 1-17
  • DOI: DOI: 10.1371/journal.pone.0113974
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A trio of factors for the onset of preeclampsia in the second and early third trimesters. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohkuchi A, Hirashima C, Takahashi K, Shirasuna K, Suzuki H, Ariga H, Kobayashi M, Hirose N, Matsubara S, Suzuki M
  • 雑誌名: Pregnancy Hypertension 巻: 4 ページ: 224-230
  • DOI: DOI: 10.1016/j.preghy.2014.04.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] NLRP3 regulates neutrophil functions and contributes to hepatic ischemia-reperfusion injury independently of inflammasomes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Shirasuna K, Kimura H, Usui F, Kawashima A, Karasawa T, Tago K, Dezaki K, Nishimura S, Sagara J, Noda T, Iwakuma Y, Tsutsui H, Taniguchi S, Yanagisawa K, Yada T, Yasuda Y, Takahashi M
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 192 ページ: 4342-4351
  • DOI: doi: 10.4049/jimmunol.1302039
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ASC in renal collecting duct epithelial cells contributes to inflammation and injury after unilateral ureteral obstruction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Komada T, Usui F, Shirasuna K, Kawashima A, Kimura H, Karasawa T, Nishimura S, Sagara J, Noda T, Taniguchi S, Muto S, Nagata D, Kusano E, Takahashi M
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 184 ページ: 1287-1298
  • DOI: doi: 10.1016/j.ajpath.2014.01.014
  • 査読あり / オープンアクセス