2015 年度研究成果報告書

中性子回折による水和構造理解と新規FPPS阻害剤の開発

研究課題

研究課題/領域番号	25860022
研究種目	若手研究(B)
配分区分	基金
研究分野	物理系薬学
研究機関	富山大学
研究代表者	横山武司富山大学, 医学薬学研究部(薬学), 助教 (50524162)
研究期間 (年度)	2013-04-01 – 2016-03-31
キーワード	構造生物学 / 中性子結晶構造解析 / 医薬品化学 / 構造活性相関 / プロトン化状態 / pH / リン酸基 / ビスホスホネート
研究成果の概要	ファルネシル二リン酸合成酵素(FPPS)とリセドロネート(RIS)複合体の中性子結晶構造解析を行い、FPPSに結合した状態でのRISのプロトン化および水和状態を決定した。構造解析の結果、RISのリン酸基は完全に脱プロトン化しており、FPPSに結合した状態ではそのpKaが異常に低下していることがわかった。また、リガンド結合に伴う余分な負電荷はE93やD264のプロトン化によって相殺されていることが示唆された。中性子結晶構造解析によって得られた情報はFPPS阻害薬の発展に役に立つだろう。
自由記述の分野	医歯薬学