研究課題
以前、肺に特異的に転移する癌細胞表面のコンドロイチン硫酸はEユニットと呼ばれる硫酸化構造を有し、肺に存在しているReceptor for Advanced Glycation-End product (RAGE)と相互作用することで、その癌細胞が肺へ転移することを見出した(Mizumoto et al., J Biol Chem 2013)。RAGEは、がんだけでなく、糖尿病・アルツハイマー病など重要な疾患に深く関与している。本研究では、RAGEノックアウトマウスを用い、がん・糖尿病・アルツハイマー病におけるコンドロイチン硫酸とRAGEの機能の解明を目指している。今年度は、昨年度作製した組換え型RAGEを恒常的に発現する酵母を大量に培養し、精製後、RAGEタンパク質を数mg程度得ることができた。さらに、その組換え型RAGEを用いてAGEと結合できることが判明し、老化研究へと発展させることを可能にした。また、コンドロイチン硫酸が合成できないヒトの遺伝病も発見した。その他の成果としては、コンドロイチン硫酸プロテオグリカンの一つである受容体型チロシンホスファターゼが血管内皮細胞増殖因子の受容体である明らかにした。また、ゴマ成分の一つがコンドロイチン硫酸の合成を上昇させることも見出した。これらの成果を踏まえ、国際誌に原著論文４報、総説１報、著書の１節を発表し、学会での発表を４回行った。
2: おおむね順調に進展している
当初の計画どおりに進展している理由としては、研究計画書に記載した内容に沿って概ね遂行できている。具体的には、1) RAGEタンパク質の大量発現系の構築、2)RAGEノックアウトマウスにおける癌細胞の肺転移に及ぼす影響、3) RAGE KOマウスの神経系細胞及ぼすCSの影響、4) RAGE-CS-E相互作用の阻害を指標にしたスクリーニング系の開発である。さらに、海外のグループらと共同で、コンドロイチン・デルマタン・ヘパラン硫酸合成異常による遺伝性疾患を同定し、Human Genetics詩に発表した。また、これらの成果を基にBioMed Research International誌に総説を発表した。今年度の成果発表をまとめると、査読有りの国際誌に原著論文３報、総説１報、著書の１節を発表し、学会での発表を４回行い、本研究で得られた成果の国民・社会への発信に大いに貢献していると考えている。
今後さらに「RAGEとコンドロイチン硫酸との相互作用による癌やアルツハイマー病の分子メカニズム」について探求し、コンドロイチン硫酸やRAGEの合成異常や変異に起因する様々な疾患(骨格異常症、癌、アルツハイマー病、糖尿病、動脈硬化、炎症、肺線維症など)に対する基礎研究を推進する。また、コンドロイチン硫酸の阻害剤(ベータキシロシド)やRAGEの阻害剤（FPS-ZM1） (Dean et al., J. Clin. Invest., 2012)等を用いて、癌細胞の肺転移に及ぼす影響、神経系細胞に及ぼす影響、RAGEおよびCSが関わるシグナル伝達に対する影響を調べる予定である。
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すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 2件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 2件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (4件) (うち招待講演 1件) 図書 (1件) 備考 (1件)
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