がん治療へむけた分子シャペロン補因子ＨＯＰの阻害剤の創出

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25860050
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 山本 聡 札幌医科大学, 医学部, 助教 (10588479)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 分子シャペロン / タンパク質折りたたみ / HSP70 / HSP90 / HOP

研究実績の概要

分子シャペロン補因子HOP (HSP70/HSP90 Organizing Protein)は、HSP70及びHSP90と共動し、新規合成ポリプチド鎖を折りたたむ因子である。
本年度は、まず始めにHOPを標的分子とした抗がん剤薬の創製に向け、昨年度に続きHOPに結合する化合物の同定(阻害剤の探索)を試みた。まず、昨年度の一次スクリーニングから選定した結合化合物を対象として、サーマルシフトアッセイを使用した二次スクリーニングを実行し、HOPの全長タンパク質に対して計１９個、TPR2A領域に対して計８個結合する化合物を同定することに成功した。
加えて、同定したHOP結合化合物を評価するために、HOPの新規生理機能であるATP結合能及び構造変化について解析を行った。その結果、ATP加水分解速度及びその結合定数を明らかとした。また、ATP結合領域及び活性中心を決定し、プロテアーゼに対する消化領域の差からATP加水分解時の構造変化領域を明らかとした。また、HOP結合タンパク質であるHSC70及びHSP90との相互作用のメカニズムの解明を試み、HOPが介在する基質移行メカニズムを明らかとした。 以上の結果より補因子として働くHOPの生理機能の詳細を明らかにすることができた。

研究成果

• [雑誌論文] Intrafamilial, Preferentially Mother-to-Child and Intraspousal, Helicobacter pylori Infection in Japan Determined by Mutilocus Sequence Typing and Random Amplified Polymorphic DNA Fingerprinting. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shin-ichi Yokota , Mutsuko Konno , Shin-ichi Fujiwara , Nariaki Toita , Michiko Takahashi , Soh Yamamoto, Noriko Ogasawara ,and Tsukasa Shiraishi
  • 雑誌名: Helicobacter 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1111/hel.12217.
• [雑誌論文] Structural characterization of the substrate transfer mechanism in Hsp70/Hsp90 folding machinery mediated by Hop (2014)
  • 著者名/発表者名: Sara Alvira, Jorge Cuéllar, Alina Röhl, Soh Yamamoto, Hideaki Itoh, Carlos B. Alfonso, Germán Rivas, Johannes Buchner, José M. Valpuesta.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 5 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1038/ncomms6484.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aminoglycosides suppress the protein folding activity of the molecular chaperone HSC70: implication of a structure-activity relationship. (2014)
  • 著者名/発表者名: Soh Yamamoto, Hideki Wakui, Hiroshi Kubota, Hideaki Itoh, and Shin-ichi Yokota.
  • 雑誌名: Chemotherapy 巻: 60 ページ: 37-46
  • DOI: 10.1159/000365880
  • 査読あり
• [雑誌論文] AhR activation mechanisms by molecular chaperone HSP90 (2014)
  • 著者名/発表者名: Noriko Tsuji, Kana Fukuda, Yuhtaroh Nagata, Hirotaka Okada, Asami Haga, Shiori Hatakeyama, Shiho Yoshida, Tomoya Okamoto, Miki Hosaka, Kazuhiro Sekine, Kei Ohtaka, Soh Yamamoto, Michiro Otaka, Ewa Grave, and Hideaki Itoh.
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 16 ページ: 796-803
  • DOI: 10.1016/j.fob.2014.09.003. eCollection 2014.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 排膿散及湯はインターフェロン産生誘導薬か? (2014)
  • 著者名/発表者名: 松田三千雄、山本聡、岡林環樹
  • 雑誌名: 漢方医学 巻: 38 ページ: 123-126
• [学会発表] アミノグリコシド系抗菌薬による 分子シャペロンHSC70の生理機能阻害 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本聡、横田伸一
  • 学会等名: 第88回日本感染症学会学術講演会 第62回日本化学療法学会総会 合同学会
  • 発表場所: ヒルトン福岡シーホーク
  • 年月日: 2014-06-18 – 2014-06-20