メチル化酵素PRMT5による心肥大抑制機構の解明と心不全薬物治療への展開

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25860052
• 研究機関: 静岡県立大学
• 研究代表者: 刀坂 泰史 静岡県立大学, 薬学部, 講師 (00583973)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 心肥大 / 心不全 / 転写

研究実績の概要

我々はこれまでの研究で内因性ヒストンアセチル化酵素 (HAT) 活性を有するp300とGATA4転写因子群の協力 (p300/GATA4経路) が心不全発症における遺伝子発現調節に極めて重要であることを示した。さらにアルギニンメチル化酵素PRMT5とその活性制御分子MEP50を新規結合タンパク質として同定した。そこで、本研究の目的は、圧負荷応答性心不全における心筋細胞内PRMT5の機能を明らかにすることである。
心臓特異的にPRMT5を過剰発現させたトランスジェニックマウス (PRMT5-TG) を作成した。野生型 (WT) およびPRMT5-TGに大動脈狭窄術 (TAC) を施すことにより、圧負荷心不全モデルマウスを作成し、心肥大および心不全の指標について評価した。結果の要旨は下記である。(1) PRMT5-TGではTACによる心肥大が亢進した、(2) PRMT5-TGではTACによる左室収縮能の低下が促進した、(3) HE染色およびマッソントリクローム染色の結果、PRMT5-TGでは心筋細胞の肥大および線維化の促進がみられた、(4) リアルタイムPCR解析の結果よりPRMT5-TGでは心肥大マーカーの発現が亢進していた。
これらの結果から、PRMT5は、心肥大反応および心不全を促進することが考えられる。心肥大反応および心不全発症におけるPRMT5/MEP50複合体の詳細な分子機構を解明することで新たな心不全治療戦略の開発へとつながる可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Secreted frizzled-related protein 5 diminishes cardiac inflammation and protects the heart from ischemia-reperfusion injury. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Sano S, Fuster JJ, Kikuchi R, Shimizu I, Ohshima K, Katanasaka Y, Ouchi N, Walsh K.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 291 ページ: 2566-2575
  • DOI: 10.1074/jbc.M115.693937
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Functional Analysis of GATA4 Complex, a Cardiac Hypertrophy-response Transcriptional Factor, Using a Proteomics Approach. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sunagawa Y, Katanasaka Y, Wada H, Hasegawa K, Morimoto T.
  • 雑誌名: Yakugaku Zasshi. 巻: 136 ページ: 151-156
  • DOI: 10.1248/yakushi.15-00226-2.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of Statins on Left Ventricular Diastolic Function in Patients with Dyslipidemia and Diastolic Dysfunction (Stat-LVDF Study). (2015)
  • 著者名/発表者名: Morimoto T, Katanasaka Y, Sunagawa Y, Hirano S, Miyazaki Y, Funamoto M, Hojo Y, Suzuki H, Morimoto E, Ueno M, Shimatsu A, Satoh-Asahara N, Yamakage H, Wada H, Hasegawa K.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull. 巻: 38 ページ: 1404-9
  • DOI: 10.1248/bpb.b15-00126.
  • 査読あり
• [学会発表] PRMT5/MEP50 complex regulates p300/GATA4-induced cardiac hypertrophy (2016)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Miyazaki, Yasufumi Katanasaka, Yoichi Sunagawa, Hiromichi Wada, Koji Hasegawa and Tatsuya Morimoto
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-03-20 – 2016-03-20
• [学会発表] Protein Arginine Methyltransferase 5/Methylosome Protein 50 Complex Inhibits p300 Histone Acetyltransferase Activity and Hypertrophic Gene transcription in Cultured Cardiomyocytes (2015)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Miyazaki, Yasufumi Katanasaka, Yoichi Sunagawa, Hiromichi Wada, Koji Hasegawa and Tatsuya Morimoto
  • 学会等名: AHA Scientific Sessions 2015
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2015-11-08 – 2015-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] PRMT5/MEP50メチル化複合体による心筋細胞肥大制御機構の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 刀坂泰史、中田淳也、宮崎雄輔、砂川陽一、鈴木秀敏、和田啓道、長谷川浩二、森本達也
  • 学会等名: 第61回 日本薬学会東海支部大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-07-04 – 2015-07-04
• [学会発表] MEP50 RECRUITS PRMT5 TO p300 AND SUPRESSES p300/GATA4-INDUCED HYPERTROPHIC GENE TRANSCRIPTION (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Wakabayashi, Yasufumi Katanasaka, Yusuke Miyazaki, Ryoga Sakurai, Yoichi Sunagawa, Hiromichi Wada, Koji Hasegawa, Tatsuya Morimoto
  • 学会等名: Asian Pacific Society of Cardiology Congress 2015
  • 発表場所: UAE, Abu Dhabi
  • 年月日: 2015-04-29 – 2015-05-01
  • 国際学会
• [学会発表] Protein Arginine Methyltransferase 5 Inhibits cardiomyocyte Hypertrophy by methylating p300 in Cultured Cardiomyocytes (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuya Hojo, Yasufumi Katanasaka, Junya Nakada, Yoichi Sunagawa, Hidetoshi Suzuki, Hiromichi Wada, Koji Hasegawa, Tatsuya Morimoto
  • 学会等名: Asian Pacific Society of Cardiology Congress 2015
  • 発表場所: UAE, Abu Dhabi
  • 年月日: 2015-04-29 – 2015-05-01
  • 国際学会