分子標的薬によるオキサリプラチン誘発末梢神経障害の治療法の開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25860071
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 椿 正寛 近畿大学, 薬学部, 講師 (30434856)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: オキサリプラチン / 末梢神経障害 / 抑制薬

研究実績の概要

本研究はオキサリプラチンによる末梢神経障害発症機序の解明とその抑制薬による治療法の開発を目的としている。平成27年度はProtein kinase C（PKC）の阻害剤によりオキサリプラチンの末梢神経障害抑制機構の解析を行い、extracellular regulated protein kinase （ERK）の下流因子であるc-Fosの発現抑制が関与することを見出した。また、ERK1/2を抑制する薬剤であるPD0325901によっても同様にc-Fosの発現を阻害することを認めた。これらのことから、PKC/ERK/c-Fos経路がオキサリプラチン誘発末梢神経障害に関与することを見出し、その抑制薬が治療に有効である可能性を示唆した。さらにPKCの活性化機構についても検討を進めており、数種の因子を同定しつつある。また、PKCの上流因子の阻害薬によってもオキサリプラチン誘発末梢神経障害を抑制できるか否かについても検討を行った。評価にはCold Plate Test及びvon Frey Testを用いた。その結果、PKCの上流の阻害剤によってもオキサリプラチン末梢神経障害を抑制できることを見出した。さらに、この阻害薬はオキサリプラチンの大腸癌に対する抗腫瘍効果を増強することも認めている。
以上のことはPKCを含めた関連のシグナル伝達因子がオキサリプラチン末梢神経障害に関与することを示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] RANK-RANKL interactions are involved in cell adhesion-mediated drug resistance in multiple myeloma cell lines. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsubaki M, Takeda T, Yoshizumi M, Ueda E, Itoh T, Imano M, Satou T, Nishida S.
  • 雑誌名: Tumour Biol. 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] PKC/MEK inhibitors suppress oxaliplatin-induced neuropathy and potentiate the antitumor effects. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsubaki M, Takeda T, Tani T, Shimaoka H, Suzuyama N, Sakamoto K, Fujita A, Ogawa N, Itoh T, Imano M, Funakami Y, Ichida S, Satou T, Nishida S.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 137 ページ: 243-250
  • DOI: 10.1002/ijc.29367.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mangiferin suppresses CIA by suppressing the expression of TNF-α, IL-6, IL-1β, and RANKL through inhibiting the activation of NF-κB and ERK1/2. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsubaki M, Takeda T, Kino T, Itoh T, Imano M, Tanabe G, Muraoka O, Satou T, Nishida S.
  • 雑誌名: Am J Transl Res. 巻: 7 ページ: 1371-1381
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Statins improve survival by inhibiting spontaneous metastasis and tumor growth in a mouse melanoma model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsubaki M, Takeda T, Kino T, Obata N, Itoh T, Imano M, Mashimo K, Fujiwara D, Sakaguchi K, Satou T, Nishida S.
  • 雑誌名: Am J Cancer Res. 巻: 5 ページ: 3186-3197
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] PKC及びMEK阻害剤によるオキサリプラチン誘発末梢神経障害の抑制及び抗腫瘍効果の増強. (2016)
  • 著者名/発表者名: 椿 正寛、武田 朋也、木野 稔己、藤原 大一朗、山添 譲、阪口 勝彦、西田 升三.
  • 学会等名: 日本薬学会第136回年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 年月日: 2016-03-27 – 2016-03-29
• [学会発表] PKC 阻害剤はオキサリプラチン誘発末梢神経障害を抑制し抗腫瘍効果を増強させる. (2015)
  • 著者名/発表者名: 安原 翔大、椿 正寛、武田 朋也、西田 升三.
  • 学会等名: 第65回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 大阪大谷大学（大阪府）
  • 年月日: 2015-10-17
• [学会発表] PKC 阻害剤はオキサリプラチン誘導末梢神経障害を抑制するとともに抗腫瘍効果を増強させる. (2015)
  • 著者名/発表者名: 椿 正寛、武田 朋也、中橋 拓也、小川 直希、石坂 敏彦、西田 升三.
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] PKC/MEK阻害剤によりoxaliplatin誘導末梢神経障害を抑制できる. (2015)
  • 著者名/発表者名: 椿 正寛、武田 朋也、藤田 亜梨沙、木野 稔己、中橋 拓也、小川 直希、山添 譲、石坂 敏彦、西田 升三.
  • 学会等名: 第19回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 松山全日空ホテル（愛媛県）
  • 年月日: 2015-06-10 – 2015-06-12