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2014 年度 実績報告書

軸性キラリティーに基づく立体化学の解明と新規生物活性物質の創製

研究課題

研究課題/領域番号 25860091
研究機関帝京大学

研究代表者

田畑 英嗣  帝京大学, 薬学部, 助教 (80445634)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2015-03-31
キーワード軸不斉 / アミド構造
研究実績の概要

これまでに、バソプレシン受容体拮抗薬の基本構造であるベンゾアゼピン類の軸不斉に着目して研究を進めてきた。そして、ベンゾジアゼピン骨格について、ベンゼン環とアミド結合から成る軸不斉に基づく立体化学、ならびに活性発現と軸不斉の関連性などを明らかにしてきた。そこで、本研究ではヘテロ原子を含むベンゾアゼピン類の立体化学に着目した。ヘテロ元素を有する環状アミド構造は、医薬品リード化合物の基本骨格となっているものが多く、これらに隠された軸性キラリティーの存在を表出させることは、今後の医薬品開発に重要な役割を持つと言える。特に本年度は硫黄を含む骨格を取り上げ、研究に着手した。硫黄を持つベンゾチアゼピン類では、窒素や炭素を持つベンゾアゼピン類に比べて、軸のねじれが大きく、安定性も高いことがわかった。軸不斉化合物において、鏡像異性体を分離、単離することは安定性に点から難しいことが多い。しかし、この結果のように、原子1つを変えることで鏡像異性体の単離が容易になることが明らかとなった。また、硫黄は酸化することで不斉中心を持つことになる。そこで、S-オキシド体を合成し、軸不斉と硫黄の中心不斉の関連性を調べた。その結果、軸不斉が中心不斉を制御すること、あるいは中心不斉が軸不斉を制御することがわかった。さらに、環状化合物では、いす型と舟形、アキシアルとエクアトリアルなどの立体配置も考慮しなければならず複雑であるが、立体障害を巧みに入れることで立体構造を制御し、様々な異性体を合成することに成功した。これらをもとに、バソプレシン受容体拮抗作用を持つ種々の誘導体を合成し、生物活性を調べた結果、活性発現に寄与する立体構造を解明した。本研究の結果は、有機合成化学の観点から重要であるだけでなく、医薬品の製造に携わる多くの研究者にとっても意義があると考えている。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2015 2014

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] N-Benzoyl-1,5-benzothiazepine and Its S-Oxide as Vasopressin Receptor Ligands: Insight into the Active Stereochemistry around the Seven-Membered Ring.2015

    • 著者名/発表者名
      T. Yoneda, H. Tabata, T. Tasaka, T. Oshitari, H. Takahashi, H. Natsugari
    • 雑誌名

      Journal of Medicinal Chemistry

      巻: 58 ページ: 3268-3273

    • DOI

      10.1021/acs.jmedchem.5b00289

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] N-Benzoyl- and N-Sulfonyl-1,5-benzodiazepines: Comparison of Their Atropisomeric and Conformational Properties.2014

    • 著者名/発表者名
      T. Yoneda, H. Tabata, J. Nakagomi, T. Tasaka, T. Oshitari, H. Takahashi, H. Natsugari.
    • 雑誌名

      Journal of Organic Chemistry

      巻: 79 ページ: 5717-5727

    • DOI

      10.1021/jo5008509

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] A Complete Gear System in N-Benzoyl-Carbazole Derivatives.2014

    • 著者名/発表者名
      H. Tabata, S. Kayama, Y. Takahashi, N. Tani, S. Wakamatsu, T. Tasaka, T. Oshitari, H. Natsugari, H. Takahashi.
    • 雑誌名

      Organic Letters

      巻: 16 ページ: 1514-15147

    • DOI

      10.1021/ol500417t

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] ベンゾジアゼピン類の立体化学:軸不斉と中心不斉の連動性について2015

    • 著者名/発表者名
      田畑英嗣、辻侑夏、米田哲也、忍足鉄太、高橋秀依、夏苅英昭
    • 学会等名
      日本薬学会第135年会
    • 発表場所
      兵庫県神戸市
    • 年月日
      2015-03-25 – 2015-03-28
  • [学会発表] 1,5-ベンゾチアゼピン-4-オン S-オキシド誘導体の立体化学2014

    • 著者名/発表者名
      田畑英嗣、米田哲也、忍足鉄太、高橋秀依、夏苅英昭
    • 学会等名
      第68回有機合成化学協会新潟シンポジウム
    • 発表場所
      新潟県新潟市
    • 年月日
      2014-11-29 – 2014-11-30
  • [学会発表] C3-メチル-1,5-ベンゾジアゼピン類の軸不斉に基づく立体化学の解明2014

    • 著者名/発表者名
      田畑 英嗣、米田 哲也、辻 侑夏、忍足 鉄太、高橋 秀依、夏苅 英昭
    • 学会等名
      第40回反応と合成の進歩シンポジウム
    • 発表場所
      宮城県仙台市
    • 年月日
      2014-11-10 – 2014-11-11

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公開日: 2016-06-01  

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