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申請者は、アルツハイマー病根本治療薬の開発を最終目標として、新規βセクレターゼ（BACE1）阻害剤の開発に着手した。本年度は、BACE1の基質配列をベースに、（1）遷移状態アナログとしてヒドロキシエチルアミン（HEA）を用いたP1’部位の誘導体合成と、（2）架橋構造形成のためのアミノ酸ユニットの合成について検討を行った。
（1）前年度に行ったHEAモチーフの構造活性相関研究から、水酸基の立体化学は(R)-体が(S)-体よりも20倍以上の高活性を示すこと、メチル基の立体化学は(R)-体が(S)-体よりも高活性ではあるが、メチル基のない方がより高い活性を示すことが明らかとなった。そこで本年度は、水酸基の立体が(R)の無置換HEA構造をベースにP1’部位の構造活性相関研究に取り組んだ。前年度に用いた合成法ではトルイジン以外のアミンの導入が困難であったため、新規合成ルートの探索を行い、誘導体合成に応用可能な立体選択的合成法を確立することに成功した。現在は誘導体合成を進めている段階であり、今後得られた誘導体の阻害活性を測定し、最適構造の同定を行う予定である。
（2）（1）で見出した(R)-無置換HEA構造をベースに、P1側鎖とP3側鎖を架橋した環状BACE1阻害剤の開発に取り組んだ。前年度は、架橋形成に必要なアミノ酸ユニットの立体選択的合成を行い、得られたアミノ酸ユニットを用いて、環化前駆体に対する閉環メタセシス反応の検討までを行った。しかし、アミノ酸ユニットの合成法に難点があり十分な量を供給することができなかったため、閉環反応の検討が不十分なままであった。そこで本年度は、アミノ酸ユニットの効率的合成法の開発に取り組んだ。現在、分岐的合成法の共通中間体までの合成を達成しており、今後は多様な側鎖長を有するアミノ酸ユニットへの合成を行い、環状BACE1阻害剤合成へと展開していく予定である。
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