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rasは腫瘍全体の薬3分の1で活性化変異が認められている最も普遍的な癌遺伝子で有り、その産物である低分子量Gタンパク質Rasは抗腫瘍薬開発上、最も有効な分子標的の一つと考えられる。本研究課題では、Specific and Nongenetic IAPs-dependent Protein ERaser（SNIPER）を用いたプロテインノックダウン法によって、癌細胞中の活性化型Rasタンパク質特異的に標的し、分解に導くための基盤技術を開発することを第一の目的としている。そのため、本研究の目的達成には（活性化型）Rasに特異的に結合するリガンドの同定が必須ある。
我々は過去の報告を参考にして、少なくとも8種類の低分子化合物をRasタンパク質結合リガンド候補として合成した。これらの化合物はビオチン標識し、in vitro pull-down assayにて実際にRasタンパク質に結合する活性があるかを検証した。その結果、2種類の化合物が実際にRasタンパク質と相互作用することが確認できたため、これらの化合物とベスタチンのハイブリッドを合成（SNIPER化）し、その活性を評価した。しかしながら、これらの化合物由来のRasに対するSNIPERは、細胞内でRasタンパク質を分解する活性を有していなかった。
次に我々は、in silicoドッキングシミュレーションを実施し、活性化型KRasに結合する化合物群を網羅的に解析した。従来までの同様のスクリーニングはRasの酵素活性の阻害を指標にしていたため、どうしても狙うポケットが限られていたが、我々のプロテインノックダウン法を基礎とした方法では酵素活性の阻害は必要ない。即ち、いわゆるsilent binderをスクリーニングすれば十分であるため、先行研究とは違った戦略でスクリーニングを行うことが出来た。その結果、複数の候補化合物を同定することが出来、二次スクリーニングを経て、順次SNIPER化し、活性を評価していく予定である。
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