母集団薬物動態―薬力学解析を用いた精神神経疾患治療薬の個別化投与設計法の開発

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25860117
• 研究種目: 若手研究(B)
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 猿渡 淳二 熊本大学, 生命科学研究部, 講師 (30543409)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 個別医療 / 薬物動態―薬力学 / 薬理ゲノム学 / 精神薬理学 / 神経薬理学

研究概要

本研究は、精神神経疾患治療薬の個別化投与設計法を開発することを目指して、以下の臨床研究を行った。
【検討１】抗てんかん薬クロバザム（CLB）の個別化投与設計を行うことを目的として、CLBの活性代謝物であるN-CLBの代謝に関わる薬物代謝酵素cytochrome P450 (CYP2C19)の遺伝情報を組み込んだCLB及びN-CLBの母集団薬物動態解析を行った。その結果、N-CLBのクリアランス（体外除去能）は、CYP2C19の欠損者では非欠損者に比べて、N-CLBのクリアランスが84.9%低かった。従って、同等の血中薬物濃度を維持するためには、CYP2C19の非欠損者では欠損者に比べてCLBの投与量を約8倍にする必要があると示唆された。
【検討２】CYP3Aで主に代謝される抗てんかん薬カルバマゼピン(CBZ)は、核内受容体pregnane X receptor (PXR)及びhepatocyte nuclear factor 4α(HNF4α)のリガンドとなり、CYP3A等の代謝酵素を誘導するため、その誘導の程度はCBZの体内動態の個人差を規定する要因となる。そこで本検討では、PXR及びHNF4αの遺伝子型がCBZ単剤治療に及ぼす影響を検討した。その結果、HNF4α rs2071197 G>A変異のA/A型のPXR*1B保有群では、PXR*1B非保有群に比べて用量漸増期間が有意に短く、PXR及びHNF4αの遺伝情報が、臨床でのCBZの投与量調整の指標となる可能性が示唆された。
【検討３】非定型抗精神病薬であるオランザピンはCYP1A2により代謝される。一方で、CYP1A2は喫煙により誘導されることが知られているが、実際の臨床においては、喫煙の有無による投与量調節の基準は確立されていない。そこで本検討では、喫煙がオランザピンの体内動態に与える影響の程度を明らかにし、投与量調節の基準を確立することを目的としたメタアナリシスを行った。その結果、オランザピンを非喫煙者に10 mg/日投与する場合、同等の血中薬物濃度を得るためには、喫煙者では約13 mg/日の投与が必要であることを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究実績の概要に記載した通り、遺伝情報等の臨床情報は計画通り収集できており、一部の精神神経疾患治療薬（クロバザム、カルバマゼピン、オランザピン等）については薬物動態並びに薬力学解析を完了し、各薬物の個別化投与設計法を提案することができた。

今後の研究の推進方策

本研究課題の最終目標は精神神経疾患治療薬の個別化投与設計法を開発し、臨床に還元することである。今後は様々な精神神経疾患治療薬（パロキセチン、バルプロ酸、エスシタロプラム等）での薬物動態―薬力学解析を展開すると同時に、患者背景に基づく推奨投与量算出システムを構築する。加えて、本研究課題で最も注目している当該薬物の副作用である生活習慣病については、疾患発症・進行予測モデルも構築し、各種生活習慣病のどの時期にどのような遺伝因子が重要であるのかを検討することで、各遺伝因子が副作用としての生活習慣病発症・進展に関わる機序の解明を目指す予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Possible false-negative results on therapeutic drug monitoring of phenytoin using a particle enhanced turbidimetric inhibition immunoassay in a patient with a high level of IgM. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirata K, Saruwatari J, Enoki Y, Iwata K, Urata Y, Aizawa K, Ueda K, Shirouzono T, Imamura M, Moriuchi H, Ishima Y, Kadowaki D, Watanabe H, Hirata S, Maruyama T, Fukunaga E.
  • 雑誌名: Therapeutic Drug Monitoring 巻: 36 ページ: 553-555
  • DOI: 10.1097/FTD.0000000000000067
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible impact of the cytochrome P450 2D6 polymorphism, CYP2D6*10, on the nonlinear pharmacokinetic parameter estimates of paroxetine in Japanese patients with major depressive disorders. (2014)
  • 著者名/発表者名: Saruwatari J, Nakashima H, Tsuchimine S, Nishimura M, Ogusu N, Yasui-Furukori N.
  • 雑誌名: Pharmagenomics and Personalized Medicine 巻: 印刷中 ページ: ―
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of seijo-bofu-to, a traditional Japanese herbal medicine containing furanocoumarin derivatives, on the drug-metabolizing enzyme activities in healthy male volunteers. (2014)
  • 著者名/発表者名: Saruwatari J, Takashima A, Yoshida K, Soraoka H, Tong-Bin Ding, Uchiyashiki Y, Tsuda Y, Imamura M, Oniki K, Miyata K, Nakagawa K.
  • 雑誌名: Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology 巻: 印刷中 ページ: ―
  • DOI: 10.1111/bcpt.12224
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of CYP2C19 and P450 oxidoreductase polymorphisms on the population pharmacokinetics of clobazam and N-desmethylclobazam in Japanese patients with epilepsy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Saruwatari J, Ogusu N, Shimomasuda M, Nakashima H, Seo T, Tanikawa K, Tsuda Y, Nishimura M, Nagata R, Yasui-Furukori N, Kaneko S, Ishitsu T, Nakagawa K.
  • 雑誌名: Therapeutic Drug Monitoring 巻: 印刷中 ページ: ―
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gender differences in the incidence and progression of diabetic retinopathy among Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: A clinic-based retrospective longitudinal study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kajiwara A, Miyagawa H, Saruwatari J, Kita A, Sakata M, Kawata Y, Oniki K, Jinnouchi H, Nakagawa K.
  • 雑誌名: Diabetes Research and Clinical Practice 巻: 103 ページ: e7-e10
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2013.12.043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aldehyde dehydrogenase 2 as a potential protective factor for renal insufficiency in Japanese subjects with heart failure: a pilot study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Morita K, Oniki K, Miyazaki H, Saruwatari J, Ogata Y, Mizobe M, Yamamuro M, Hokimoto S, Ogawa H, Nakagawa K.
  • 雑誌名: Journal of Human Hypertension 巻: 28 ページ: 279-281
  • DOI: 10.1038/jhh.2013.90
  • 査読あり
• [雑誌論文] ABCC2 rs2273697 and rs3740066 polymorphisms and resistance to antiepileptic drugs in Asia Pacific epilepsy cohorts. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sha'ari HM, Haerian BS, Baum L, Saruwatari J, Tan HJ, Rafia MH, Raymond AA, Kwan P, Ishitsu T, Nakagawa K, Lim KS, Mohamed Z.
  • 雑誌名: Pharmacogenomics 巻: 15 ページ: 459-466
  • DOI: 10.2217/pgs.13.239
  • 査読あり
• [雑誌論文] Meta-analysis: The effects of smoking on the disposition of two commonly used antipsychotic agents, olanzapine and clozapine. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuda Y, Saruwatari J, Yasui-Furukori N.
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 4 ページ: e004216
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2013-004216
  • 査読あり
• [雑誌論文] Absence of gargling affects topical adverse symptoms caused by inhaled corticosteroids in females. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kajiwara A, Kita A, Saruwatari J, Morita K, Oniki K, Yamamura M, Murase M, Koda H, Hirota S, Ishizuka T, Nakagawa K.
  • 雑誌名: The Journal of Asthma : official journal of the Association for the Care of Asthma 巻: 51 ページ: 221-224
  • DOI: 10.3109/02770903.2013.857683
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pregnane X receptor and hepatocyte nuclear factor 4α polymorphisms are cooperatively associated with carbamazepine autoinduction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Saruwatari J, Yoshida S, Tsuda Y, Okada Y, Ogusu N, Yoshida K, Oniki K, Yasui-Furukori N, Kaneko S, Ishitsu T, Nakagawa K.
  • 雑誌名: Pharmacogenetics and Genomics 巻: 24 ページ: 162-171
  • DOI: 10.1097/FPC.0000000000000030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sex differences in the effect of cytochrome P450 2C19 polymorphisms on the risk of diabetic retinopathy: a retrospective longitudinal study in Japanese patients with type 2 diabetes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kajiwara A, Saruwatari J, Kita A, Kamihashi R, Miyagawa H, Sakata M, Noai M, Oniki K, Yoshida A, Jinnouchi H, Nakagawa K.
  • 雑誌名: Pharmacogenetics and Genomics 巻: 23 ページ: 717-720
  • DOI: 10.1097/FPC.0000000000000009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible associations between antioxidant enzyme polymorphisms and metabolic abnormalities in patients with schizophrenia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Saruwatari J, Yasui-Furukori N, Kamihashi R, Yoshimori Y, Oniki K, Tsuchimine S, Noai M, Sato Y, Nakagami T, Sugawara N, Saito M, Fujii A, Kajiwara A, Mihara S, Ogata Y, Kaneko S, Nakagawa K.
  • 雑誌名: Neuropsychiatric Disease and Treatment 巻: 9 ページ: 1683-1698
  • DOI: 10.2147/NDT.S52585
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between aldehyde dehydrogenase 2 polymorphisms and the incidence of diabetic retinopathy among Japanese subjects with type 2 diabetes mellitus. (2013)
  • 著者名/発表者名: Morita K, Saruwatari J, Miyagawa H, Uchiyashiki Y, Oniki K, Sakata M, Kajiwara A, Yoshida A, Jinnouchi H, Nakagawa K.
  • 雑誌名: Cardiovascular Diabetology 巻: 12 ページ: 132
  • DOI: 10.1186/1475-2840-12-132
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk factors for adverse symptoms during dipeptidyl peptidase-IV inhibitor therapy: a questionnaire-based study carried out by the Japan Pharmaceutical Association Drug Event Monitoring project in Kumamoto Prefecture. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kajiwara A, Saruwatari J, Sakata M, Morita K, Kita A, Oniki K, Yamamura M, Murase M, Koda H, Hirota S, Ishizuka T, Nakagawa K.
  • 雑誌名: Drug Safety : an international journal of medical toxicology and drug experience 巻: 36 ページ: 981-987
  • DOI: 10.1007/s40264-013-0077-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] 漢方薬と西洋薬の相互作用（チトクロムP450 に関して）．（総説） (2013)
  • 著者名/発表者名: 猿渡淳二，空岡裕美，髙嶋綾佳．
  • 雑誌名: 漢方と最新治療 巻: 22 ページ: 287-291
• [学会発表] Pregnane X receptor遺伝子多型が健康成人とてんかん患者のcytochrome P450 3A活性に及ぼす影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 今村元紀, 米満孝聖, 吉田昴祐, 津田義之, 鬼木健太郎, 猿渡淳二, 石津棟暎, 中川和子
  • 学会等名: 日本薬学会第134回年会
  • 発表場所: 熊本大学黒髪キャンパス（熊本県）
  • 年月日: 20140327-20140330
• [学会発表] バルプロ酸服用患者における肥満と性ホルモン及び性ホルモン結合蛋白の関係 (2014)
  • 著者名/発表者名: 内屋敷佳弘, 梶原彩文, 野相まどか, 空岡裕美, 大楠直樹, 鬼木健太郎, 猿渡淳二, 石津棟暎, 中川和子
  • 学会等名: 日本薬学会第134回年会
  • 発表場所: 熊本大学黒髪キャンパス（熊本県）
  • 年月日: 20140327-20140330
• [学会発表] 喫煙がオランザピンとクロザピンの体内動態に与える影響に関するメタアナリシス (2013)
  • 著者名/発表者名: 津田義之, 猿渡淳二, 西村美紀, 空岡裕美, 中川和子, 古郡規雄
  • 学会等名: 第34回日本臨床薬理学会学術総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都）
  • 年月日: 20131204-20131206
• [学会発表] P-糖タンパク質を介した薬物相互作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 猿渡淳二
  • 学会等名: 第23回日本臨床精神神経薬理学会・第43回日本神経精神薬理学会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター （沖縄県）
  • 年月日: 20131024-20131026
  • 招待講演
• [学会発表] 非定型抗精神病薬を服用する統合失調症患者における肥満及びメタボリックシンドロームに及ぼすCLOCK遺伝子多型の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 上橋諒子, 猿渡淳二, 古郡規雄, 佐藤靖, 中神卓, 斉藤まなぶ, 菅原典夫, 藤井学, 古郡 華子, 土嶺章子, 吉森友紀, 野相まどか, 梶原彩文, 今村元紀, 津田義之, 鬼木健太郎, 兼子直, 中川和子
  • 学会等名: 第23回日本臨床精神神経薬理学会・第43回日本神経精神薬理学会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター （沖縄県）
  • 年月日: 20131024-20131026
• [学会発表] 薬剤性うつ病のエビデンス (2013)
  • 著者名/発表者名: 猿渡淳二
  • 学会等名: 第10回日本うつ病学会総会
  • 発表場所: 西日本総合展示場AIMビル（福岡県）
  • 年月日: 20130719-20130720
  • 招待講演
• [学会発表] Cytochrome P450 2D6*10 遺伝子多型がパロキセチンの体内動態パラメータに及ぼす影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中嶋洋生, 猿渡淳二, 土嶺章子, 大楠直樹, 西村美紀, 古郡規雄
  • 学会等名: 第30回日本TDM学会学術大会
  • 発表場所: 市民会館崇城大学ホール（熊本県）
  • 年月日: 20130625-20130626
• [学会発表] 遺伝子の個人差が薬効や副作用発現に及ぼす影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 猿渡淳二
  • 学会等名: 熊本県薬剤師会生涯学習研修会
  • 発表場所: 熊本県薬剤師会館（熊本県）
  • 年月日: 20130608-20130608
  • 招待講演
• [学会発表] 統合失調症患者における肥満及びメタボリックシンドロームに関わる遺伝子多型の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 猿渡淳二, 古郡規雄, 吉森友紀, 上橋諒子, 野相まどか, 梶原彩文, 今村元紀, 津田義之, 鬼木健太郎, 佐藤靖, 中神卓, 斉藤まなぶ, 菅原典夫, 藤井学, 古郡華子, 土嶺章子, 兼子直, 陣内秀昭, 三原修一, 緒方康博, 中川和子
  • 学会等名: 第56回糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: テトリア熊本ビル（熊本県）
  • 年月日: 20130516-20130518
• [図書] クロザピン100のQ&A－治療抵抗性への挑戦 (2014)
  • 著者名/発表者名: 津田義之、猿渡淳二
  • 総ページ数: 144-146
  • 出版者: 星和書店