母集団薬物動態―薬力学解析を用いた精神神経疾患治療薬の個別化投与設計法の開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25860117
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 猿渡 淳二 熊本大学, 生命科学研究部, 准教授 (30543409)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 個別医療 / 薬理ゲノム学 / 精神薬理学 / 神経薬理学 / 薬物動態－薬力学解析

研究実績の概要

本研究では、「精神神経疾患治療薬の個別化投与設計法の開発」を目指した臨床研究を実施し、以下の成果を得た。
【抗てんかん薬に関する検討】１）クロバザムとその活性代謝物であるN-CLBを同時に考慮した母集団薬物動態解析を行い、N-CLBの代謝に関わるCYP2C19の遺伝子型毎にクロバザムの至適投与量を設定できることを示した。２）カルバマゼピンの薬物動態－薬力学解析により、核内受容体HNF4αとPXRの遺伝子型が、臨床でのカルバマゼピンの維持投与量を決定する新規遺伝的予測因子となる可能性を示した。３）バルプロ酸の治療効果と副作用（肝障害）に関する母集団薬物動態－薬力学解析により、バルプロ酸の作用部位の一つであるSCNA1と抗酸化酵素SOD2の遺伝子型毎に最適な投与量を提案できることを示唆した。さらに、女性患者でのみ、バルプロ酸誘発性の体重増加にCYP2C19遺伝子型や知的障害の有無が関係することを示し、性別を考慮した副作用のリスク因子の探索が重要であることを提示した。
【抗精神病薬に関する検討】１）メタ解析により、CYP1A2で代謝されるオランザピンとクロザピンが、CYP1A2を誘導する喫煙の有無で、それぞれ投与量を30～50%を増減する必要があることを示した。２）リスペリドン等の非定型抗精神病薬の服用患者では、抗酸化酵素GSTM1, GSTT1, GSTK1の遺伝子型が肥満や脂質異常症の予測因子となり得ることを示し、ハイリスクの患者では禁煙等の生活習慣指導が有効であることを示唆した。
【抗うつ薬に関する検討】１）パロキセチンの薬物動態にCYP2D6の遺伝子型が影響することを示し、CYP2D6の低活性遺伝子型を保有する患者では、パロキセチンの血中濃度が低く、投与量の漸増を急峻に行う必要性を示唆した。

研究成果

• [雑誌論文] Safety analysis of zolpidem in elderly subjects 80 years of age or older: Adverse event monitoring in Japanese subjects. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kajiwara A, Yamamura M, Murase M, Koda H, Hirota S, Ishizuka T, Morita K, Oniki K, Saruwatari J & Nakagawa K.
  • 雑誌名: Aging & mental health 巻: 印刷中 ページ: -
  • DOI: 10.1080/13607863.2015.1031640
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytochrome P450 2C19 polymorphisms and valproic acid-induced weight gain. (2016)
  • 著者名/発表者名: Noai M, Soraoka H, Kajiwara A, Tanamachi Y, Oniki K, Nakagawa K, Ishitsu T, Saruwatari J.
  • 雑誌名: Acta neurologica Scandinavica 巻: 133 ページ: 216-223
  • DOI: 10.1111/ane.12473
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Helicobacter pylori-seropositivity along with pro-inflammatory interleukin-1 polymorphisms correlated with myocardial infarction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tabata N, Hokimoto S, Akasaka T, Sueta D, Arima Y, Sakamoto K, Yamamoto E, Izumiya Y, Yamamuro M, Tsujita K, Kojima S, Kaikita K, Morita K, Oniki K, Saruwatari J, Nakagawa K, Yamabe H, Matsui K, Ogawa H.
  • 雑誌名: Clinical trials and regulatory science in cardiology 巻: 17 ページ: 9-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] The influence of phacoemulsification on surgical outcomes of trabeculectomy with mitomycin-C for uveitic glaucoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa A, Inoue T, Ohira S, Takahashi E, Saruwatari J, Iwao K, Tanihara H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 ページ: e0151947
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0151947
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glutathione S-transferase K1 genotype and overweight status in schizophrenia patients: A pilot study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Oniki K, Kamihashi R, Tomita T, Ishioka M, Yoshimori Y, Osaki N, Tsuchimine S, Sugawara N, Kajiwara A, Morita K, Miyata K, Otake K, Nakagawa K, Ogata Y, Saruwatari J, Yasui-Furukori N.
  • 雑誌名: Psychiatry research 巻: 239 ページ: 190-195
  • DOI: 10.1016/j.psychres.2016.03.025
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gender Differences in the Impact of CYP2C19 Polymorphisms and Low-Grade Inflammation on Coronary Microvascular Disorder. (2016)
  • 著者名/発表者名: Akasaka T, Hokimoto S, Sueta D, Tabata N, Sakamoto K, Yamamoto E, Yamamuro M, Tsujita K, Kojima S, Kaikita K, Kajiwara A, Morita K, Oniki K, Saruwatari J, Nakagawa K, Ogata Y, Ogawa H.
  • 雑誌名: American journal of physiology. Heart and circulatory physiology 巻: 印刷中 ページ: -
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00911.2015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Helicobacter Pylori-seropositivity along with genetic and environmental factors predicts clinical outcome after acute coronary syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tabata N, Hokimoto S, Akasaka T, Sueta D, Arima Y, Sakamoto K, Yamamoto E, Izumiya Y, Yamamuro M, Tsujita K, Kojima S, Kaikita K, Morita K, Oniki K, Saruwatari J, Nakagawa K, Ogawa H.
  • 雑誌名: International journal of cardiology 巻: 印刷中 ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2016.03.034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of cytochrome P450 2D6 *10/*10 genotype on the pharmacokinetics of paroxetine in Japanese patients with major depressive disorder: A population pharmacokinetic analysis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishimura M, Ueda M, Saruwatari J, Nakashima H, Ogusu N, Aoki A, Tsuchimine S, Matsuda K, Iwashita K, Ono T, Oniki K, Shimoda K, Yasui-Furukori N.
  • 雑誌名: Pharmacogenetics and Genomics 巻: 印刷中 ページ: -
  • DOI: -
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Determination of the Optimal Concentration of Valproic Acid in Patients with Epilepsy: A Population Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Analysis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakashima H, Oniki K, Nishimura M, Ogusu N, Shimomasuda M, Ono T, Matsuda K, Yasui-Furukori N, Nakagawa K, Ishitsu T, Saruwatari J.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: e0141266
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0141266
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Higher risk of sulfonylurea-associated hypoglycemic symptoms in women with type 2 diabetes mellitus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kajiwara A, Kita A, Saruwatari J, Oniki K, Morita K, Yamamura M, Murase M, Koda H, Hirota S, Ishizuka T, Nakagawa K.
  • 雑誌名: Clinical drug investigation 巻: 35 ページ: 593-600
  • DOI: 10.1007/s40261-015-0314-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of the PNPLA3 rs738409 Polymorphism on Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Renal Function among Normal Weight Subjects. (2015)
  • 著者名/発表者名: Oniki K, Saruwatari J, Izuka T, Kajiwara A, Morita K, Sakata M, Otake K, Ogata Y, Nakagawa K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: e0132640
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0132640
  • 査読あり
• [雑誌論文] A functional variant in the γ-glutamyl transferase (GGT) 1 gene is associated with airflow obstruction in smokers. (2015)
  • 著者名/発表者名: Morita K, Masuda N, Tanaka T, Saruwatari J, Oniki K, Kajiwara A, Otake K, Ogata Y, Nakagawa K.
  • 雑誌名: Clinical chemistry and laboratory medicine 巻: 53 ページ: e339-341
  • DOI: 10.1515/cclm-2015-0331
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between the aldehyde dehydrogenase 2*2 allele and smoking-related chronic airway obstruction in a Japanese general population: A pilot study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Morita K, Masuda N, Oniki K, Saruwatari J, Kajiwara A, Otake K, Ogata Y, Nakagawa K.
  • 雑誌名: Toxicology letters 巻: 236 ページ: 117-122
  • DOI: 10.1016/j.toxlet.2015.05.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] ABO Blood Type and Personality Traits in Healthy Japanese Subjects. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsuchimine S, Saruwatari J, Kaneda A, Yasui-Furukori N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: e0126983
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0126983
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interactive effects of a common γ-glutamyltransferase 1 variant and low high-density lipoprotein-cholesterol on diabetic macro- and micro-angiopathy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Jinnouchi H, Morita K, Takahiro T, Kajiwara A, Kawata Y, Oniki K, Saruwatari J, Nakagawa K, Otake K, Ogata Y, Yoshida A, Hokimoto S, Ogawa H.
  • 雑誌名: Cardiovascular diabetology 巻: 14 ページ: 49
  • DOI: 10.1186/s12933-015-0212-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible association between moderate intellectual disability and weight gain in valproic acid-treated patients with epilepsy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanamachi Y, Saruwatari J, Noai M, Kamihashi R, Soraoka H, Yoshimori, Ogusu N, Oniki K, Yasui-Furukori N, Ishitsu T, Nakagawa K.
  • 雑誌名: Neuropsychiatric disease and treatment 巻: 11 ページ: 1007-1014
  • DOI: 10.2147/NDT.S80898
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 抑肝散が薬物代謝酵素活性に及ぼす影響に関する臨床薬理学的検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 空岡裕美、鬼木健太郎、松田和樹、小野達昌、内屋敷佳弘、上橋諒子、北愛矢菜、高嶋綾佳、門脇大介、宮田敬士、猿渡 淳二
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 年月日: 2016-03-26 – 2016-03-29
• [学会発表] Disulfide-bond A oxidoreductase-like protein遺伝子変異と統合失調症患者の肥満との関係 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鬼木健太郎、大﨑夏海、上橋諒子、冨田哲、石岡雅道、土嶺章子、菅原典夫、大竹宏治、緒方康博、古郡規雄、猿渡淳二
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 年月日: 2016-03-26 – 2016-03-29
• [学会発表] 抗てんかん薬の有効血中濃度域を再考する～病院―大学間の共同研究を通して～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 猿渡淳二
  • 学会等名: 日本TDM学会 第50回セミナー
  • 発表場所: 熊本大学薬学部（熊本県）
  • 年月日: 2016-02-13
  • 招待講演
• [学会発表] 核内受容体及びP450 oxidoreductaseの遺伝子多型を考慮したカルバマゼピンの母集団薬物動態解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松田和樹、猿渡淳二、津田義之、吉田志保、大楠直樹、吉田昂祐、今村元紀、小野達昌、鬼木健太郎、石津棟暎、中川和子
  • 学会等名: 第36回日本臨床薬理学会学術総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都）
  • 年月日: 2015-12-09 – 2015-12-11
• [学会発表] バルプロ酸を服用する若年てんかん患者の肥満に及ぼすCYP2C19遺伝子多型の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 猿渡淳二、野相まどか、空岡裕美、梶原彩文、棚町有紀子、鬼木健太郎、石津棟暎、中川和子
  • 学会等名: 第36回日本臨床薬理学会学術総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都）
  • 年月日: 2015-12-09 – 2015-12-11
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患予防のための非肥満者におけるPNPLA3遺伝子変異の意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鬼木健太郎，武藤奈瑠美，守田和憲，居塚智子，梶原彩文，坂田美咲，北愛矢菜，熊谷直樹，大竹宏治，緒方康博，中川和子，猿渡淳二
  • 学会等名: 第25回日本医療薬学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 年月日: 2015-11-21 – 2015-11-23
• [学会発表] 糖尿病における血管障害の性差に関する臨床的検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河田優希，梶原彩文，鬼木健太郎，北愛矢菜，坂本優季，大﨑夏海，宮川春奈，坂田美咲，守田和憲，猿渡淳二，吉田陽，井島廣子，宮本文夫，杉山正悟，稗島州雄，栗並昇，陣内冨男，梶原敬三，陣内秀昭，中川和子
  • 学会等名: 第37回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 熊本大学薬学部（熊本県）
  • 年月日: 2015-11-19 – 2015-11-20
• [学会発表] 小児てんかん患者のアドヒアランス・コンプライアンスを高めるための臨床薬理学的検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 猿渡淳二，鬼木健太郎，石津棟暎
  • 学会等名: 第42回日本小児臨床薬理学会学術集会
  • 発表場所: くまもと森都心プラザ（熊本県）
  • 年月日: 2015-11-14 – 2015-11-15
  • 招待講演
• [学会発表] 抗精神病薬に関する多剤併用の是非 薬物相互作用の観点から (2015)
  • 著者名/発表者名: 猿渡淳二
  • 学会等名: 第25回日本臨床精神神経薬理学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都）
  • 年月日: 2015-10-29 – 2015-10-30
  • 招待講演
• [学会発表] Cytochrome P450 2D6遺伝子多型を考慮したパロキセチンの母集団薬物動態解析：第2報 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西村美紀, 上田幹人, 猿渡淳二, 中嶋洋生, 青木顕子, 大楠直樹, 松田和樹, 小野達昌, 岩下知磨, 土嶺章子, 下田和孝, 古郡規雄
  • 学会等名: 第25回日本臨床精神神経薬理学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都）
  • 年月日: 2015-10-29 – 2015-10-30
• [学会発表] 抑肝散が健康成人男性の薬物代謝酵素活性に及ぼす影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 空岡裕美, 松田和樹, 小野達昌, 内屋敷佳弘, 上橋諒子, 北愛矢菜, 高嶋綾佳, 鬼木健太郎, 門脇大介, 宮田敬士, 中川和子, 猿渡淳二
  • 学会等名: 第25回日本臨床精神神経薬理学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都）
  • 年月日: 2015-10-29 – 2015-10-30
• [学会発表] The impact of aldehyde dehydrogenase 2 polymorphism on the incidence and progression of lifestyle disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazunori Morita, Kentaro Oniki, Seiji Hokimoto, Junji Saruwatari, Akira Yoshida, Hideaki Jinnouchi, Koji Otake, Yasuhiro Ogata, Hisao Ogawa and Kazuko Nakagawa
  • 学会等名: International Symposium on Chronic Inflammatory Diseases, Kumamoto
  • 発表場所: Oe Campus of Kumamoto University （Kumamoto Japan)
  • 年月日: 2015-10-16 – 2015-10-17
  • 国際学会
• [学会発表] Glutathione S-transferase K1遺伝子変異が肥満及び非アルコール性脂肪性肝疾患に及ぼす影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鬼木健太郎, 居塚智子, 守田和憲, 坂田美咲, 梶原彩文, 北愛矢菜, 熊谷直樹, 田中雄大, 河田優希, 猿渡淳二, 中川和子, 渡邊丈久, 吉田陽, 陣内秀昭, 大竹宏治, 緒方康博
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: シーモールホール（山口県）
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-24
• [学会発表] Hepatocyte nuclear factor-1A遺伝子変異と肥満が2型糖尿病に及ぼす影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 守田和憲, 田中雄大, 益田菜月, 宮川春奈, 坂田美咲, 梶原彩文, 北愛矢菜, 河田優希, 鬼木健太郎, 猿渡淳二, 中川和子, 吉田陽, 陣内秀昭, 大竹宏治, 緒方康博
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: シーモールホール（山口県）
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-24
• [学会発表] 2型糖尿病患者の冠動脈疾患発症における性差の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河田優希, 梶原彩文, 北愛矢菜, 坂本優季, 大﨑夏海, 宮川春奈, 坂田美咲, 守田和憲, 鬼木健太郎, 猿渡淳二, 中川和子, 吉田陽, 井島廣子, 宮本文夫, 杉山正悟, 稗島州雄, 栗並昇, 陣内冨男, 梶原敬三, 陣内秀昭
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: シーモールホール（山口県）
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-24
• [学会発表] KCNQ1遺伝子多型 (rs2237892) が2型糖尿病の臨床経過に及ぼす影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 坂本優季, 鬼木健太郎, 梶原彩文, 河田優希, 守田和憲, 大﨑夏海, 益田菜月, 猿渡淳二, 中川和子, 吉田陽, 井島廣子, 宮本文夫, 杉山正悟, 稗島州雄, 栗並昇, 陣内冨男, 梶原敬三, 陣内秀昭
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: シーモールホール（山口県）
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-24
• [備考] 熊本大学生命科学研究部薬物治療学分野ホームページ
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/tiryougaku/research/