(プロ)レニン受容体を介した脳・心血管・腎臓障害進展メカニズムの解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25860156
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 廣瀬 卓男 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20599302)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: (プロ)レニン受容体 / レニン・アンジオテンシン系 / 生理活性 / 発現・制御 / 細胞・組織 / 脳・神経

研究実績の概要

本研究では(プロ)レニン受容体(PRR)を用いた脳・心血管・腎臓障害に対する新しい予防・治療戦略の基盤を構築するため、（1）動物疾患モデルを用いたインターベンション実験、（2）全長型、可溶性型、膜貫通型PRRの機能解析、（3）ELISAを用いた血中・尿中濃度の測定を行った。
（1）動物疾患モデルを用いたインターベンション実験：動物疾患モデルを用いた検討では、脱水負荷環境下での腎臓におけるPRR及びレニン・アンジオテンシン系構成因子のタンパク質発現を腎臓の各セグメントで検討した。加えて、PRR大脳皮質特異的ノックアウトモデルを作製した。本モデルは出生0日目で重度の脳萎縮を呈し、LC3B等のオートファジー関連タンパク質が誘導されていた。
2. 全長型、可溶性型、膜貫通型PRRの機能解析：全長、可溶性、膜貫通型のそれぞれの機能を解析するため、PRRの全長、可溶性、幕貫通型、ヒトの遺伝子変異で過剰発現するexon4が欠失した配列、Furin切断部位に変異を入れた配列のプラスミドを作製した。全長、可溶性、幕貫通型で細胞小胞のpH上昇が抑えられたが、exon4が欠失した配列、Furin切断部位に変異を入れた配列ではpH上昇が抑えられず、PRRは細胞小胞pHを制御することで細胞の恒常性維持に関連していることが示唆された。
3. ELISAを用いた血中・尿中濃度の測定：可溶性PRRは血漿中に単量体で存在し、血漿レニン活性等と独立していることが明らかとなった。また、透析導入患者や腎炎患者、膵癌患者において血漿可溶性PRR濃度が上昇していた。

研究成果

• [雑誌論文] Functional (pro)renin receptor is expressed in human lymphocytes and monocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kaori Narumi, Takuo Hirose, Emiko Sato, Takefumi Mori, Kiyomi Kisu, Mayuko Ishikawa, Kazuhito Totsune, Tomonori Ishii, Atsuhiro Ichihara, Genevieve Nguyen, Hiroshi Sato, Sadayoshi Ito.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 308 ページ: F487-F499
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00206.2014
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] (Pro)renin receptor is crucial for Wnt/β-catenin-dependent genesis of pancreatic ductal adenocarcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuki Shibayama, Takayuki Fujimori, Genevieve Nguyen, Takuo Hirose, Kazuhito Totsune, Atsuhiro Ichihara, Kento Kitada, Daisuke Nakano, Hiroyuki Kobori, Masakazu Kohno, Tsutomu Masaki, Yasuyuki Suzuki, Shinichi Yachida, Akira Nishiyama.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 5 ページ: 8854
  • DOI: 10.1038/srep08854
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Association of aldosterone-to-renin ratio with hypertension differs by sodium intake: the Ohasama study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Michihiro Satoh, Masahiro Kikuya, Miki Hosaka, Kei Asayama, Ryusuke Inoue, Hirohito Metoki, Megumi T. Utsugi, Azusa Hara, Takuo Hirose, Taku Obara, Takefumi Mori, Kazuhito Totsune, Haruhisa Hoshi, Nariyasu Mano, Yutaka Imai, Takayoshi Ohkubo.
  • 雑誌名: Am J Hypertens 巻: 28 ページ: 208-215
  • DOI: 10.1093/ajh/hpu115
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expression of (pro)renin receptor in breast cancers and its effect on cancer cell proliferation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Koji Ohba, Takashi Suzuki, Hiroshi Nishiyama, Kiriko Kaneko, Takuo Hirose, Kazuhito Totsune, Hironobu Sasano, Kazuhiro Takahashi.
  • 雑誌名: Biomed Res 巻: 35 ページ: 117-126
  • DOI: 10.2220/biomedres.35.117
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 中枢における(プロ)レニン受容体の機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬卓男、Alfredo Cabrera-Soccoro、金子桐子、Jeanne d’Arc Al Bacha、Oliver Feraud、Annelise Bennaceur-Griscelli、Charles E. Schwartz、伊藤貞嘉、Matthias Groszer、Genevieve Nguyen.
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ東京(千代田区)
  • 年月日: 2015-04-23 – 2015-04-25
• [図書] 実はすごい！ACE阻害薬～エキスパートからの50のアドバイス～ I-1. レニン―アンジオテンシン(RA)系とアンジオテンシンI変換酵素（ACE）にかんしてわかりやすく説明して下さい (2015)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬卓男、大久保孝義
  • 総ページ数: 370 (2-6)
  • 出版者: 南江堂