リンパ節premetastatic niche形成を制御するプロスタノイドの役割

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25860192
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 細野 加奈子 北里大学, 医学部, 助教 (80532556)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: リンパ管新生 / プロスタグランジン / リンパ節転移 / がん / 慢性炎症 / ノックアウトマウス

研究実績の概要

がんのリンパ行性転移は血管と同様に間質ストローマさらには腫瘍にリンパ管が新生し、それへ腫瘍細胞が移行するとの見方が重要視されてきており、VEGF-C/D-VEGFR-3 を基盤とするシグナル伝達経路が腫瘍に随伴するリンパ管新生においても極めて重要であることが示唆されている。我々はこれまでにプロスタグランジン(PG)がリンパ管新生の制御に役割を果たすことを報告してきている。一方、がんの血行性転移では、あらかじめがん細胞が転移しやすい環境“premetastatic niche”を構築しそこにがん細胞が転移巣を形成することが分かってきているが、リンパ節において同様のpremetastatic niche が成立するかについては知見が乏しいことから、申請者はPG がpremetastatic niche 形成に役割を持ち、実際に転移を制御しているかについて検討を行った。
これまでにLewis Lung Carcinoma (LLC) 細胞を用いた皮下接種モデルでの検討では、腫瘍およびストローマ組織に多くリンパ管が新生してくることが確認され、さらにこの新生リンパ管はCOX-2阻害薬celecoxibの投与により有意に抑制されることを明らかとしていたが、さらにLewis Lung Carcinoma (LLC) 細胞を用いた肺癌リンパ節転移モデルでの検討では、縦隔リンパ節への転移がCOX-2阻害薬の投与により抑制され、さらにCD11c陽性樹状細胞及び樹状細胞の代謝産物であるIDOの発現やリンパ節内の樹状細胞でのSDF-1の発現が有意に抑制されたことから、COX-2由来のPGE2が樹状細胞を介しケモカインの分泌を促進する事で腫瘍細胞を縦隔リンパ節に誘導することでPremetastatic nicheを形成しリンパ節転移を促進することが推測された。

研究成果

• [雑誌論文] Prostanoid induces premetastatic niche in regional lymph nodes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogawa F, Amano H, Eshima K, Ito Y, Matsui Y, Hosono K, Kitasato H, Iyoda A, Iwabuchi K, Kumagai Y, Satoh Y, Narumiya S, Majima M.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 124 ページ: 4882-4894
  • DOI: 10.1172/JCI73530.
  • 査読あり
• [学会発表] Pre-metastatic niche 形成における樹状細胞 -PGE2-EP3 signaling,SDF-1/TGF-β の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小川 史洋, 天野 英樹, 細野 加奈子, 熊谷 雄治, 成宮 周, 馬嶋 正隆
  • 学会等名: 第35回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 万国津梁館(沖縄県名護市）
  • 年月日: 2014-07-01 – 2014-07-04
• [学会発表] 病態時のリンパ管新生を制御するプロスタグランジンの役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 細野 加奈子, 松田 弘美, 朴 圭一, 馬嶋 正隆
  • 学会等名: 第38回日本リンパ学会総会
  • 発表場所: 北里大学白金キャンパス（東京都港区）
  • 年月日: 2014-06-20 – 2014-06-22
• [学会発表] 肺癌リンパ節転移およびpremetastatic niche形成におけるプロスタグランジンの役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小川 史洋, 天野 英樹, 細野 加奈子, 熊谷 雄治, 馬嶋 正隆
  • 学会等名: 第38回日本リンパ学会総会
  • 発表場所: 北里大学白金キャンパス（東京都港区）
  • 年月日: 2014-06-20 – 2014-06-22
• [備考] 北里大学医学部薬理学 大学院医療系研究科分子薬理学
  • URL: http://www.med.kitasato-u.ac.jp/pharm/index.html