リドカイン誘導体QX-572の痛覚神経特異的遮断－新規機序によるがん性疼痛の克服

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25860199
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 宮野 加奈子 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (50597888)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: TRP / 疼痛 / がん / 抗がん剤 / 末梢神経障害

研究実績の概要

本邦においては、現在、満足できる疼痛コントロールができているがん患者は多くなく、従ってより効果的な鎮痛薬の開発が求められている。近年、がん患者の疼痛伝達に一次知覚神経に発現する6回膜貫通型陽イオンチャネルtransient receptor potential (TRP) superfamilyのTRPV1やTRPA1などが重要な役割を果たすことが明らかとなっている。そこで、本研究はTRP発現神経特異的遮断候補薬として局所麻酔薬リドカイン誘導体に着目し、in vivo及びin vitro実験系を用いてリドカイン誘導体の薬理作用、ならびにがん性疼痛に対する鎮痛効果を評価し、臨床試験に向けて必要な基礎的データを蓄積することを目的とした。
平成25年度は、リドカイン誘導体が作用するTRPチャネルサブタイプを探索し、リドカイン誘導体がTRPV1およびTRPA1を介して細胞内へ流入する可能性が示唆された。そこで、平成26年度はTRPV1とvoltage-gated Na+ channel (Nav)を共発現させたhuman embryonic kidney 293細胞を用いて解析を行ったところ、リドカイン誘導体はTRPV1を介してNav活性を抑制する可能性が明らかとなった。平成27年度は、抗がん剤よる末梢神経障害モデル、慢性炎症性疼痛モデル、神経障害性疼痛モデルなど様々な疼痛モデル動物を作製し、疼痛評価を行った。それぞれの痛みに対するリドカイン誘導体の評価は現在もなお継続して行っているところである。
以上の実験結果より、各種疼痛モデル動物を用いたリドカイン誘導体の評価、その薬理作用については今後さらなる研究が必要であるが、本研究によりリドカイン誘導体はTRP発現神経特異的遮断薬として作用する可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Metabolism of AM404 From Acetaminophen at Human Therapeutic Dosages in the Rat Brain. (2016)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu S, Shiraishi S, Miyano K, Sudo Y, Toda A, Mogi M, Hara M,
  • 雑誌名: Anesth Pain Med. 巻: 6 ページ: e32873
  • DOI: 10.5812/aapm.32873.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment for Cancer Patients with Oral Mucositis: Assessment Based on the Mucositis Study Group of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer in International Society of Oral Oncology (MASCC/ISOO) in 2013 and Proposal of Possible Novel Treatment with a Japanese Herbal Medicine. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyano K, Ueno T, Yatsuoka W, Uezono Y.
  • 雑誌名: Curr Pharm Des. 巻: 22 ページ: 2270-8
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The atypical antipsychotic, olanzapine, potentiates ghrelin-induced receptor signaling: An in vitro study with cells expressing cloned human growth hormone secretagogue receptor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tagami K, Kashiwase Y, Yokoyama A, Nishimura H, Miyano K, Suzuki M, Shiraishi S, Matoba M, Ohe Y, Uezono Y.
  • 雑誌名: Neuropeptides. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.npep.2015.12.010.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tris-hydroxymethyl-aminomethane enhances capsaicin-induced intracellular Ca(2+) influx through transient receptor potential V1 (TRPV1) channels. (2016)
  • 著者名/発表者名: Murakami S, Sudo Y, Miyano K, Nishimura H, Matoba M, Shiraishi S, Konno H, Uezono Y.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 130 ページ: 72-7
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2015.11.009.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Preventive effect of oral goshajinkigan on chronic oxaliplatin-induced hypoesthesia in rats. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kono T, Suzuki Y, Mizuno K, Miyagi C, Omiya Y, Sekine H, Mizuhara Y, Miyano K, Kase Y, Uezono Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 5 ページ: 16078
  • DOI: 10.1038/srep16078.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A challenge to overcome stomatitis of cancer patients treated with chemotherapy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyano K, Kono T, Uezono Y.
  • 雑誌名: Nihon Yakurigaku Zasshi. 巻: 146 ページ: 76-80
  • DOI: 10.1254/fpj.146.76.
• [雑誌論文] Tricyclic Antidepressant Amitriptyline-induced Glial Cell Line-derived Neurotrophic Factor Production Involves Pertussis Toxin-sensitive Gαi/o Activation in Astroglial Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hisaoka-Nakashima K, Miyano K, Matsumoto C, Kajitani N, Abe H, Okada-Tsuchioka M, Yokoyama A, Uezono Y, Morioka N, Nakata Y, Takebayashi M.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 290 ページ: 13678-91
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.622415.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hydroxy-α sanshool induces colonic motor activity in rat proximal colon: a possible involvement of KCNK9. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kubota K, Ohtake N, Ohbuchi K, Mase A, Imamura S, Sudo Y, Miyano K, Yamamoto M, Kono T, Uezono Y.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 巻: 308 ページ: G579-90
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00114.2014.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 解熱鎮痛薬Acetaminophenおよびその代謝産物AM404のopioid receptorsに対する作用－がん性疼痛コントロールの向上を目指して－. (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮野加奈子、根本悦子、松出知子、大栗宝子、須藤結香、川合田恵美、佐藤汐莉、江藤萌子、西村瞳、野中美希、南浩一郎、白石成二、樋上賀一、藤井秀明、上園保仁.
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [学会発表] 新規オピオイド系鎮痛薬ヒドロモルフォンのμ、δ、κオピオイド受容体への効果の解析と既存のオピオイド薬との比較. (2016)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁、宮野加奈子、川合田恵美、大栗宝子、佐藤汐莉、根本悦子、松出知子、西村瞳、江藤萌子、野中美希、南浩一郎、白石成二、樋上賀一、藤井秀明.
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [学会発表] Acetaminophenとその代謝産物AM404による各種医療用麻薬およびtramadolのμ, δ, κオピオイド受容体活性増強効果の解析 —新規ラベルフリーCellKeyTMアッセイシステムを用いて—. (2015)
  • 著者名/発表者名: 松出知子、根本悦子、横山明信、西村瞳、川合田恵美、佐藤汐莉、江藤萌子、大栗宝子、宮野加奈子、白石成二、平山重人、藤井秀明、上園保仁.
  • 学会等名: 第68回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関 (山口県下関市)
  • 年月日: 2015-11-21
• [学会発表] Hydromorphoneおよび本邦で用いられている医療用麻薬の薬理学的特性の解析およびその比較. (2015)
  • 著者名/発表者名: 大栗宝子、川合田恵美、横山明信、根本悦子、佐藤汐莉、西村瞳、宮野加奈子、山川央、平山重人、白石成二、長瀬隆弘、藤井秀明、上園保仁.
  • 学会等名: 第68回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関 (山口県下関市)
  • 年月日: 2015-11-21
• [学会発表] 解熱鎮痛薬Acetaminophenの新規薬理作用の解明－がん性疼痛コントロールの向上を目指して－. (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮野加奈子、白石成二、上園保仁.
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場 (愛知県名古屋市)
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] 本邦で用いられている医療用麻薬およびhydromorphoneのμ、δ、κオピオイド受容体に対する特性の解析とその比較. (2015)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁、宮野加奈子、白石成二.
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場 (愛知県名古屋市)
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] オキサリプラチン誘発神経障害モデルにおける牛車腎気丸の血流改善作用. (2015)
  • 著者名/発表者名: 大宮雄司、河野透、関根瞳、水原康晴、服部智久、加瀬義夫、宮野加奈子、上園保仁.
  • 学会等名: 第9回日本緩和医療薬学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2015-10-02 – 2015-10-04
• [学会発表] 数種μオピオイド受容体作動薬の細胞内陥入を指標とした細胞薬理学的プロファイリング. (2015)
  • 著者名/発表者名: 有馬崇充、桑田大嗣、高橋和之、関口美緒、水上想莉、宮野加奈子、濱田祐輔、成田道子、葛巻直子、上園保仁、成田年.
  • 学会等名: 第9回日本緩和医療薬学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2015-10-02 – 2015-10-04
• [学会発表] 解熱鎮痛薬アセトアミノフェンのオピオイド受容体を介した新規薬理作用の解明－がん性疼痛コントロールの向上を目指して－. (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮野加奈子、根本悦子、佐藤汐莉、川合田恵美、松出知子、大栗宝子、藤井秀明、上園保仁.
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2015
  • 発表場所: 日本大学薬学部 (千葉県船橋市)
  • 年月日: 2015-08-27 – 2015-08-28
• [学会発表] κ受容体アゴニスト ナルフラフィン誘導体のCellKeyTM Systemを用いた作動活性評価：μ,δ,κオピオイド受容体安定発現細胞を用いて. (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮野加奈子、佐藤汐莉、根本悦子、川合田恵美、平山重人、藤井秀明、上園保仁.
  • 学会等名: 第2回緩和医療薬学研究会/第3回Tokyo疼痛緩和次世代研究会合同研究会
  • 発表場所: 星薬科大学 (東京都品川区)
  • 年月日: 2015-08-05 – 2015-08-06
• [学会発表] 医療用麻薬およびhydromorphoneのCellKeyTMアッセイシステムならびに新規インターナリゼーションアッセイを用いた特性解析. (2015)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁、川合田恵美、佐藤汐莉、根本悦子、宮野加奈子、平山重人、藤井秀明.
  • 学会等名: 第2回緩和医療薬学研究会/第3回Tokyo疼痛緩和次世代研究会合同研究会
  • 発表場所: 星薬科大学 (東京都品川区)
  • 年月日: 2015-08-05 – 2015-08-06
• [学会発表] アミトリプチリンはアストロサイトにおいてGαi/oを活性化しグリア細胞由来神経栄養因子（GDNF）を産生する. (2015)
  • 著者名/発表者名: 中島一恵、宮野加奈子、松本千枝、梶谷直人、安部裕美、岡田麻美、横山明信、上園保仁、森岡徳光、竹林 実、仲田義啓.
  • 学会等名: 第127回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 長良川国際会議場 (岐阜県岐阜市)
  • 年月日: 2015-06-26
• [備考] 国立研究開発法人国立がん研究センター研究所 活動状況
  • URL: http://www.nccri.ncc.go.jp/jimu/040/20151203195145.html