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インスリンは膵β細胞から分泌され、細胞内での物流システム（細胞内ロジスティクス）によってその生成量や分泌量、貯留量が管理されている。しかしながら調節機構には未だ謎が多い。インスリンは小胞体で合成、ゴルジ体で完成され、分泌顆粒に内包される。その後成熟し、細胞内に貯留される(成熟過程:生産)。そして血中のグルコース濃度に応じて、細胞膜へ輸送、開口放出される（分泌過程:受注/配送）。顆粒の分泌過程の中心的役割をしているのがRab27aであるが、刺激に応じてどのように輸送、分泌を制御しているのかよくわかっていない。さらにβ細胞内の顆粒の総数は常に一定に保たれている。分泌しなかった一部の顆粒はリソソームで分解されるが、オートファジーの寄与がある可能性も示唆されている（分解過程：在庫管理/廃棄）。しかしながら詳細な機序は全く不明である。
我々はRab27a結合たんぱく質としてRab2aたんぱく質を同定した。Rab2aは新規のエフェクターたんぱく質を介してRab27aと複合体を形成しており、未成熟顆粒に局在した。ノックダウン解析では、インスリン成熟と分泌が著しく阻害された。これによりRab27a-Rab2a複合体がインスリンの成熟と分泌に機能していることが示唆された。分解過程の解析においては、Rab27a欠損マウス(ashen)のβ細胞において、富栄養状態でも、野生型に比べ、顆粒のオートファゴソームへの取り込みが亢進していた。隔離膜形成も亢進しており、オートファジーの促進が確認された。インスリン分泌低下に伴い、細胞内に蓄積した顆粒の総数の調節や品質を維持するために、オートファジーが誘導されていることを示唆した。
インスリン分泌の分子メカニズムは長年研究されているが、詳細なメカニズムは、未だ未解明な部分が多い。本研究は、顆粒成熟から分泌、品質管理の分子機構解明への一助になると考えられる。
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