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2015 年度 実施状況報告書

神経変性疾患における小胞体・ミトコンドリア膜間領域の生理的意義の解明

研究課題

研究課題/領域番号 25860252
研究機関名古屋大学

研究代表者

渡邊 征爾  名古屋大学, 環境医学研究所, 助教 (70633577)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2017-03-31
キーワード筋萎縮性側索硬化症 / SOD1 / σ1受容体 / 小胞体・ミトコンドリア膜間領域
研究実績の概要

本年度の研究では、小胞体・ミトコンドリア膜間領域 (MAM) 特異的タンパク質であるσ1受容体 (Sig1R) とイノシトール三リン酸受容体 (IP3R) の相互作用の消失が、どのように運動神経変性を惹起するのか、その機序について生化学的な解析を中心に検討を行った。その結果、Sig1Rの凝集または欠損に伴ってIP3Rが局在異常を起こした細胞では、ミトコンドリアへのカルシウムイオン (Ca2+) 流量が減少するとともに、細胞質へのCa2+流量が著しく増加していることが判明した。また、この変化と一致して、細胞内のカルパインの過剰な活性化と細胞内アデノシン三リン酸 (ATP) 量の減少が観察された。マウス組織を用いた解析でも、Sig1R (-/-) / SOD1G85R マウスでカルパインの過剰な活性化が見られ、Ca2+流量の異常化がカルパインの過剰活性化とATP減少を通じて細胞傷害性に作用し、早期の発症に関与していることが考えられた。更に、IP3R3型の中枢神経系における局在を検証したところ、脊髄前角や顔面神経核、舌禍神経核などの運動機能に関わる部位の神経細胞において強い発現が見られた一方、皮質や海馬、視床などではほとんど発現が見られなかった。従って、Sig1R-IP3R3型の相互作用の消失に伴うCa2+異常化が筋萎縮性側索硬化症 (ALS) における運動神経への選択性に寄与していることが示唆された。今後は、これまでの成果を論文としてとりまとめるとともに、SIg1RのアゴニストによりSIg1R-IP3R3型の相互作用を回復して毒性を回避したり、発症を遅延させることが可能か、培養細胞と変異SOD1マウスを用いて検討を進める予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度の研究では生化学的解析と組織学的解析により、MAMの機能不全、すなわちSig1R-IP3R3の相互作用の消失がCa2+の異常化を招き、さらにCa2+の異常化がカルパイン過剰活性化とATP量の減少を伴って神経変性に関与することも明らかにできた。また、IP3R3の局在が運動機能に関連する部位の神経細胞に選択的であることも判明した。これらのことから、当初の研究目標は概ね達成できたと考えられる。

今後の研究の推進方策

今後はアゴニストを用いてSig1Rの機能喪失を回避し、MAMの異常化を防止できるかどうか検討を行う予定である。また、本年度は研究の最終年度として研究の成果を広く発信するため、論文発表や学会発表をより積極的に実施する。

次年度使用額が生じた理由

実験に必要なマウス等の準備が当初計画よりも僅少であったため。

次年度使用額の使用計画

本年度は不足している実験等を早急に実施するため、全額を執行予定である。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2016 2015

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 3件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 2件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Neuregulin 1 confers neuroprotection in SOD1-linked amyotrophic lateral sclerosis mice via restoration of C-boutons of spinal motor neurons.2016

    • 著者名/発表者名
      Lasiene J, Komine O, Fujimori-Tonou N, Powers B, Endo F, Watanabe S, Shijie J, Ravits J, Horner P, Misawa H, Yamanaka K
    • 雑誌名

      Acta Neuropathologica Communications

      巻: 4 ページ: 15

    • DOI

      10.1186/s40478-016-0286-7

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Mahogunin ring finger 1 confers cytoprotection against mutant SOD1 aggresomes and is defective in an ALS mouse model.2015

    • 著者名/発表者名
      Chhangani D, Endo F, Amanullah A, Upadhyay A, Watanabe S, Mishra R, Yamanaka K, Mishra A
    • 雑誌名

      Neurobiology of Disease

      巻: 86 ページ: 16

    • DOI

      10.1016/j.nbd.2015.11.017

    • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Astrocyte-Derived TGF-β1 Accelerates Disease Progression in ALS Mice by Interfering with the Neuroprotective Functions of Microglia and T Cells.2015

    • 著者名/発表者名
      Endo F, Komine O, Fujimori-Tonou N, Katsuno M, Jin S, Watanabe S, Sobue G, Dezawa M, Wyss-Coray T, Yamanaka K
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 11 ページ: 592-604

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2015.03.053

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [学会発表] Mahogunin ring finger 1 confers cytoprotection against mutant SOD1 and is defective in ALS mice. 26th International Symposium on ALS/MLD2015

    • 著者名/発表者名
      Chhangani D, Endo F, Amanullah A, Watanabe S, Mishra R, Mishra A, Yamanaka K
    • 学会等名
      26th International Symposium on ALS/MLD
    • 発表場所
      Orlando, USA
    • 年月日
      2015-12-11 – 2015-12-13
    • 国際学会
  • [学会発表] Calcium deregulation atmitochondria-associated membrane is important for motor neuronal degeneration in amyotrophic lateral sclerosis.2015

    • 著者名/発表者名
      Watanabe S, Yamanaka K
    • 学会等名
      BMB2015(第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会)
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド
    • 年月日
      2015-12-01 – 2015-12-04
  • [学会発表] The role of innate immune TRIF pathway in amyotrophic lateral sclerosis.2015

    • 著者名/発表者名
      小峯起、山下博史、藤森典子、森脇康博、遠藤史人、渡邊征爾、金世杰、三澤日出巳、山中宏二
    • 学会等名
      第5回名古屋大学医学系研究科・生理学研究所合同シンポジウム
    • 発表場所
      生理学研究所
    • 年月日
      2015-09-19 – 2015-09-19
  • [学会発表] アストロサイト由来TGF-β1はALSの疾患進行を規定する.2015

    • 著者名/発表者名
      遠藤史人、小峯 起、金 世杰、渡邊征爾、山中宏二
    • 学会等名
      第27回 日本神経免疫学会学術集会
    • 発表場所
      長良川国際会議場
    • 年月日
      2015-09-15 – 2015-09-16
  • [学会発表] Sigma 1 receptor deficiency is involved in motor neuronal degeneration through calcium deregulation at mitochondria-associated membrane.2015

    • 著者名/発表者名
      渡邊征爾、山中宏二
    • 学会等名
      第58回 日本神経化学会大会
    • 発表場所
      大宮ソニックシティ
    • 年月日
      2015-09-11 – 2015-09-13
  • [学会発表] Astrocyte-derived TGF-β1 accelerates disease progression in ALS mice by regulating the neuroprotective inflammatory response of microglia and T cells.2015

    • 著者名/発表者名
      山中宏二、遠藤史人、小峯起、金世杰、渡邊征爾
    • 学会等名
      第58回 日本神経化学会大会
    • 発表場所
      大宮ソニックシティ
    • 年月日
      2015-09-11 – 2015-09-13

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公開日: 2017-01-06  

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