研究課題
がん組織中メタロプロテアーゼ（matrix metalloproteinase: MMPおよびa disintegrin and metalloproteinase: ADAM）の主要な産生源としてがん細胞により呼び寄せられた間質細胞に近年注目が集まっている。がん間質中の線維芽細胞はがん関連線維芽細胞（cancer-associated fibroblast: CAF）と呼ばれ、がん細胞とCAFの相互作用ががん幹細胞の維持、血管新生、転移などに大きく寄与することが示されている。本年度、以前より行ってきたメタロプロテアーゼの内因性インヒビターであるTIMP (tissue inhibitor of metalloproteinases)欠損線維芽細胞の解析をすすめ、TIMP欠損線維芽細胞がメタロプロテアーゼ活性依存性にCAFに類似した活性化線維芽細胞様形質を示すとともに、種々の癌細胞における腫瘍形成や肺転移を促進することを報告した。また、ヒト癌組織由来CAFと正常線維芽細胞（normal tissue-associated fibroblast: NAF）の培養上清から精製したエクソソームのプロテオーム解析やイムノブロット法解析より、ヒトCAF由来エクソソームではADAM10の発現が上昇しているとともに、一部のTIMPの発現が低下していることがわかった。これらのデータから、CAF由来エクソソーム中ではメタロプロテアーゼ活性が上昇している可能性があり、今後CAF由来エクソソーム中メタロプロテアーゼを介したがん細胞との相互作用解析をさらに行っていく予定である。
2: おおむね順調に進展している
本研究では、これまでにmicroarray databaseおよびヒト癌組織より単離・培養したCAFを用いてCAF特異的に高発現するメタロプロテアーゼ分子を同定したほか、プロテオーム解析によりCAF由来エクソソーム中のメタロプロテアーゼやそのインヒビターの発現解析を進めてきた。今後これらの解析をもとに同定したメタロプロテアーゼ関連分子について、がん-間質相互作用に関わる生物学的機能の解析をすすめるとともに、分子病理診断の候補分子としての可能性を検討していく予定である。
今後、CAF特異的に高発現するメタロプロテアーゼ分子の生物学的機能解析をさらにすすめるとともに、ヒトCAF由来エクソソーム中メタロプロテアーゼとがん細胞との相互作用を明らかにする。また、これまでの解析をもとに同定したメタロプロテアーゼ関連分子について、分子病理診断の候補分子としての可能性を検討していく予定である。
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Nature Cell Biology
巻: 16 ページ: 889-901
http://www.keio-pathology.net/
