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2014 年度 実施状況報告書

がん関連線維芽細胞におけるメタロプロテアーゼの機能解析

研究課題

研究課題/領域番号 25860276
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

下田 将之  慶應義塾大学, 医学部, 講師 (70383734)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2016-03-31
キーワードがん / 線維芽細胞 / メタロプロテアーゼ
研究実績の概要

がん組織中メタロプロテアーゼ(matrix metalloproteinase: MMPおよびa disintegrin and metalloproteinase: ADAM)の主要な産生源としてがん細胞により呼び寄せられた間質細胞に近年注目が集まっている。がん間質中の線維芽細胞はがん関連線維芽細胞(cancer-associated fibroblast: CAF)と呼ばれ、がん細胞とCAFの相互作用ががん幹細胞の維持、血管新生、転移などに大きく寄与することが示されている。本年度、以前より行ってきたメタロプロテアーゼの内因性インヒビターであるTIMP (tissue inhibitor of metalloproteinases)欠損線維芽細胞の解析をすすめ、TIMP欠損線維芽細胞がメタロプロテアーゼ活性依存性にCAFに類似した活性化線維芽細胞様形質を示すとともに、種々の癌細胞における腫瘍形成や肺転移を促進することを報告した。また、ヒト癌組織由来CAFと正常線維芽細胞(normal tissue-associated fibroblast: NAF)の培養上清から精製したエクソソームのプロテオーム解析やイムノブロット法解析より、ヒトCAF由来エクソソームではADAM10の発現が上昇しているとともに、一部のTIMPの発現が低下していることがわかった。これらのデータから、CAF由来エクソソーム中ではメタロプロテアーゼ活性が上昇している可能性があり、今後CAF由来エクソソーム中メタロプロテアーゼを介したがん細胞との相互作用解析をさらに行っていく予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究では、これまでにmicroarray databaseおよびヒト癌組織より単離・培養したCAFを用いてCAF特異的に高発現するメタロプロテアーゼ分子を同定したほか、プロテオーム解析によりCAF由来エクソソーム中のメタロプロテアーゼやそのインヒビターの発現解析を進めてきた。今後これらの解析をもとに同定したメタロプロテアーゼ関連分子について、がん-間質相互作用に関わる生物学的機能の解析をすすめるとともに、分子病理診断の候補分子としての可能性を検討していく予定である。

今後の研究の推進方策

今後、CAF特異的に高発現するメタロプロテアーゼ分子の生物学的機能解析をさらにすすめるとともに、ヒトCAF由来エクソソーム中メタロプロテアーゼとがん細胞との相互作用を明らかにする。また、これまでの解析をもとに同定したメタロプロテアーゼ関連分子について、分子病理診断の候補分子としての可能性を検討していく予定である。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2014 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (1件) 図書 (1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Loss of the Timp gene family is sufficient for the acquisition of the CAF-like cell state.2014

    • 著者名/発表者名
      Shimoda M, Principe S, Jackson HW, Luga V, Fang H, Molyneux SD, Shao YW, Aiken A, Waterhouse PD, Karamboulas C, Hess FM, Ohtsuka T, Okada Y, Ailles L, Ludwig A, Wrana JL, Kislinger T and Khokha R
    • 雑誌名

      Nature Cell Biology

      巻: 16 ページ: 889-901

    • 査読あり
  • [学会発表] 癌間質線維芽細胞形質獲得におけるTIMP分子の機能解析2014

    • 著者名/発表者名
      下田将之、Rama Khokha
    • 学会等名
      第103回病理学会総会
    • 発表場所
      広島
    • 年月日
      2014-04-24 – 2014-04-24
  • [図書] 実験医学2014

    • 著者名/発表者名
      下田将之、岡田保典
    • 総ページ数
      9
    • 出版者
      羊土社
  • [備考] 慶應義塾大学医学部 病理学教室

    • URL

      http://www.keio-pathology.net/

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公開日: 2016-06-01  

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