| 研究実績の概要 |
高度の抗体抵抗性を示すサル免疫不全ウイルスSIVmac239に対しても中和抗体（NAb）を高率に誘導する初の持続感染サル群（n=9）を同定し、NAb非誘導群（n=17）と比較した感染免疫学的解析を行った。NAb誘導群の最も特徴的な性質は、病原性アクセサリー蛋白NefのN末端非構造リンカーにおけるG63E変異の高率な選択（7/9頭）であった。これはNef62-70特異的細胞傷害性Tリンパ球（CTL）からの逃避変異であり、promiscuousに3種のMHCクラスIアリル（Mamu-B*039:01, Mamu-B*004:01等）に拘束されるものであった。アリル保有率で群間に差はない（p=0.42）一方変異体選択には顕著な差が認められた（p=0.0016）。
Nef G63E変異体ウイルスの感染動態解析を行った結果、複製能など基本的なウイルス学的性状に特徴はなかった一方、本ウイルスは培養系においてAktのSer473リン酸化を（1）感染CD4陽性細胞及び（2）可溶性Nef侵入B細胞中で惹起することを見出した。この表現型はin vivoで（1）機能不全（濾胞）CD4陽性T細胞の細胞死亢進と（2）B細胞成熟抑制の解除にそれぞれ直結する。G63E変異NefのpAkt Ser473抑制機構は上流PI3K刺激依存性の動的な表現型であることもリガンド刺激実験・トランスクリプトーム解析により解明した。
以上より、エイズウイルス中和抗体誘導に直結するマスターイベントとしてのAkt修飾変異体選択の概念を発見した。本結果は普遍的にウイルス中和抗体誘導を解析・設計する上での急所を見出したもので、その意義は非常に大きい。
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