研究課題
Toll Like Receptor 5 (TLR5) は細菌の鞭毛構成成分であるFlagellinを認識するレセプターである。ヒトのTLR5には多くの一塩基多型が報告されており、 全体の10%はDominant Negative型となる392STOPを有する。この事実はTLR5応答の欠損が生存に有利になる環境の存在を示唆するが、TLR5の生理的意義は未だ不明瞭である。本研究では、新規のTLR5関連分子の機能解析を介してTLR5の役割を解明することを目指した。本年度、昨年度に引き続き核酸認識TLR（TLR3/7/9）の制御因子として知られるUnc93B1とTLR5の関連を解析し、論文投稿に至った。TLR5は核酸認識TLRと同様に膜近傍配列に負電荷を持つアミノ酸 (DEEE)配列を持っており、同配列依存的にUnc93B1と会合していた。TLR5のDEEE/STEE変異体ではUnc93B1との会合が弱くなりTLR5の細胞表面分布が障害されたこの知見に一致して、Unc93B1ノックダウン細胞では細胞表面TLR5は完全に欠損し、Unc93B1に変異を有する3dマウスにおいてもClassical Monocyte、好中球および脾臓樹状細胞の細胞表面TLR5の発現は完全に消失していた。これらUnc93B1欠損細胞ではFlagellin刺激によるサイトカイン産生の欠損が認められ、Unc93B1ノックアウトマウスへのFlagellin投与でもサイトカイン産生や共刺激分子の発現上昇が完全に欠損していた。これらの結果より、Unc93B1はTLR5を細胞表面に分布させると共にFlagellin応答を制御する役割があることが判明した。また、本研究ではTLR5応答を部分的に抑制する抗マウスTLR5抗体の作製が可能であることも示しており、抗体を用いたTLR5応答のコントロールという可能性を見出した。
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Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
巻: 111 ページ: 7072,7077
10.1073/pnas.1322838111
http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/kanseniden/index.html
