研究課題
若手研究(B)
AIREが負の選択機構に関わり、その障害が自己免疫病態をもたらすことに、もはや疑問の余地は無いが、そのメカニズムについては、依然、不明であると言わざるをえない。当初、AIRE欠損マウスの胸腺髄質上皮細胞（mTEC）では様々な自己抗原遺伝子（例：インスリン遺伝子など）の発現低下が観察されたことから、AIRE欠損に伴う負の選択の障害もAIREによる自己抗原遺伝子の発現低下によるものと考えられた。しかしながら、mTECでモデル自己抗原のovalbumin（OVA）を発現するトランスジェニックマウス（Tg）を用いた実験では、AIRE 欠損状態でも、mTECにおける自己抗原（OVA）の発現低下は観察されな かった。さらに、私どもはAIRE欠損マウスにおける標的臓器の対応自己抗原を同定したが、その場合にもAIRE欠損マウスのmTECにおける当該自己抗原の発現低下を認めなかった。以上のことから、mTECにおける自己抗原の発現調節によってAIREが自己寛容の成立に寄与するという単純なモデルでは、AIRE欠損に伴う負の選択の障害を説明することは出来ない。この点について、私どもはAIRE欠損マウスにおける自己抗原遺伝子の発現低下は、AIRE欠損にともなう胸腺上皮細胞の分化障害による二次的な現象であり、AIREは自己抗原の発現調節以外の別の機能によって負の選択、ひいては自己寛容の成 立に寄与するというモデルを提唱している。本年度の研究では、mTECでOVAを発現するTgモデルとして、AIRE+ mTECがOVAを発現するノックインマウスを樹立し（AIRE/OVA-KI）、OVA特異的TCR-Tgとの交配によって、負の選択が起こることを確認した。すなわち、本年度はAIRE+ mTECの発現する自己抗原は、実際に負の選択を誘導出来ることを確認することが出来た。
2: おおむね順調に進展している
AIRE+ mTECがOVAを発現するノックインマウスを樹立し（AIRE/OVA-KI）、OVA特異的TCR-Tgとの交配によって、負の選択が誘導出来る実験系を当初の予定通り、本年度中に構築することが出来た。
AIRE+ mTECが発現する自己抗原は、確かに負の選択に寄与することが明確になった。そこで、この負の選択過程にAIREがどのように関与するかを検討する目的で、AIRE/OVA-KIとOVA-TCR Tgの交配に加え、さらにAIRE欠損マウスを交配し、AIRE欠損下においても、AIRE+ mTECの発現するOVAが、負の選択を誘導できるか否かを調べる。一方、負の選択のみならず、AIRE+ mTECの発現する自己抗原（OVA）との反応によって、OVA特異的T細胞がFoxp3陽性の制御性T細胞（Treg）に分化するか否か、また、AIRE欠損によって、OVA特異的Tregへの分化が障害されるか否かを解析し、AIREによる中枢性寛容（central tolerance）の成立に、負の選択のみならず、Tregの産生も関与している可能性を検討する。すなわち、AIRE+ mTECによる自己抗 原の提示が、「負の選択」と「Treg の産生」という2つの異なる細胞運命決定の振り分けに、どの ように作用するかを明らかにし、「自己反応性」を「免疫制御」へと変換するための基盤作りを目指したい。
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J. Immunol.
巻: 192 ページ: 2585-2592
10.4049/jimmunol.1302786
Circulation
巻: 128 ページ: 60-71
10.1161/CIRCULATIONAHA.113.001533
Front. Immunol.
巻: 4 ページ: 1-4
10.3389/fimmu.2013.00210
