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本実験ではMHCIを強制発現することで薬物依存を解消する全く新規の遺伝子治療法を自己投与システムを用い検討をおこなった。発現させる脳部位は報酬系の重要な部位であり、コカインによるMHCIの発現抑制が唯一観測された部位である中脳腹側被蓋野とした。強制発現には神経細胞での長期の安定発現と免疫応答を引き起こさないことから近年遺伝子治療で着目されているアデノ随伴ウィルスを用いた。具体的にはMHCI遺伝子とその上流にドーパミン細胞特異的に発現するチロシン水酸化酵素のプロモーターを組み込んだアデノ随伴ウィルスをマイクロインジェクション法により腹側被蓋野に投与し、腹側被蓋野のドーパミン神経細胞特異的にMHCIを発現させた。また対照群としてMHCIの代わりに蛍光タンパク質であるeGFPを発現させたマウスを作製した。これらの遺伝子がドーパミン神経細胞特異的に発現することが確認できた。これらのマウスに対し我々が開発した薬物自己投与システムを用い、コカイン自己投与の比較解析をおこなった。その結果MHCI発現マウスはコカインの探索行動がeGFP発現マウスの約半分まで抑えることを見出した。本成果により、昨年度までに明らかにしたコカインによる中脳腹側被蓋野におけるMHCIの発現減少が薬物依存の主要因である薬物探索行動の持続の原因であることを確認することに成功した。更に本結果は、本課題の最終目標である薬物依存の新規遺伝子治療法を提示することに成功した。
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