細胞内タンパク分解系を標的とした多発性骨髄腫の新規治療法の開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25860398
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 森谷 昇太 東京医科大学, 医学部, 助教 (30634935)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 多発性骨髄腫 / オートファジー / 小胞体ストレス / アグリソーム / マクロライド / プロテアソーム / クラリスロマイシン / ボルテゾミブ

研究実績の概要

多発性骨髄腫は難治性の造血器腫瘍であり、単クローン性免疫グロブリンの異常産生を特徴とする。Bortezomib (Velcade ,以下BZ)は2003 年にFDA で認可された骨髄腫の治療薬であり、26S プロテアソームの阻害効果を持つ。かつて骨髄腫は「3 年生存」を目標とするほど予後の悪い病気だったが、プロテアソーム阻害剤の登場により長期生存を視野に入れた治療が可能となった。しかし、これらを用いても骨髄腫が完治不能であることは依然変わらず、革新的な新規治療法の開発が求められている。

申請者らは本研究期間において、日常臨床で使用されているクラリスロマイシン（CAM）を含む各種マクロライド系抗生剤がオートファジーの流れ（Flux）を止める作用を有することおよび、BZ が骨髄腫細胞株においてオートファジーを強力に誘導し、それをCAM により遮断することで骨髄腫細胞株の殺細胞効果が増強することを報告した。また両タンパク分解系の同時阻害により、小胞体内腔に異常なタンパクが蓄積されてアポトーシスが引き起こされる「小胞体ストレス性細胞死」が著しく増強することを明らかにした。このように、細胞内タンパク分解系を効率的に阻害することは、小胞体ストレス負荷を増大させ、骨髄腫の治療成績の向上につながる可能性が示唆されている。

骨髄腫は生体内では正常細胞である骨髄間質細胞（BMSC）と共存した“骨髄微小環境”と呼ばれる構造を作って発症しており、また、骨髄腫はBMSC からIL-6、VEGF などのサイトカイン供給を受けることによって、治療抵抗性を生み出しているものと考えられている。そこで骨髄腫細胞株とBMSC細胞株を直接共培養し、区分するために骨髄腫細胞株のEGFP安定導入株を樹立した。この共培養実験系を中心として現在、微小環境への影響を調べており、発表および動物実験に向けて更なる検討を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] Cell proliferation potency is independent of FGF4 signaling in trophoblast stem cells derived from androgenetic embryos. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ogawa H, Takyu R, Morimoto H, Toei S, Sakon H, Goto S, Moriya S, Kono T.
  • 雑誌名: J Reprod Dev. 巻: Feb 20;62(1) ページ: 51-58
  • DOI: 10.1262/jrd.2015-097.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Macrolides sensitize EGFR-TKI-induced non-apoptotic cell death via blocking autophagy flux in pancreatic cancer cell lines. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mukai S, Moriya S, Hiramoto M, Kazama H, Kokuba H, Che XF, Yokoyama T, Sakamoto S, Sugawara A, Sunazuka T, Ōmura S, Handa H, Itoi T, Miyazawa K.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: Jan;48(1) ページ: 45-54
  • DOI: 10.3892/ijo.2015.3237.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Macrolides Sensitize EGFR-TKI-Induced Non-Apoptotic Cell Death via Blocking Autophagy Flux in Pancreatic Cancer Cell Lines (2015)
  • 著者名/発表者名: 向井俊太郎，森谷昇太，平本正樹，風間宏美，國場寛子，横山智央，半田宏，糸井隆夫，宮澤啓介
  • 学会等名: 第176回東京医科大学医学会総会
  • 発表場所: 東京医科大学病院
  • 年月日: 2015-11-07 – 2015-11-07
• [学会発表] クラリスロマイシン併用によるゲフィチニブ誘導性オートファジーを標的とした肺癌細胞株の殺細胞効果の増強 (2015)
  • 著者名/発表者名: 森谷昇太，車暁芳，横山智央，平本正樹，宮澤啓介
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] Targeting the integrated networks of aggresome formation, proteasome, and autophagy potentiates ER stress‑mediated cell death in multiple myeloma cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: 森谷昇太，小松誠一郎，山﨑佳穗，河合優佑，國場寛子，車暁芳，稲津正人，後藤明彦，平本正樹，半田宏，宮澤啓介
  • 学会等名: 第17５回東京医科大学医学会総会 （医学会奨励賞受賞講演）
  • 発表場所: 東京医科大学病院
  • 年月日: 2015-06-07 – 2015-06-07
• [学会発表] EGFR-independent autophagy induction with gefitinib and enhancement of its cytotoxic effect by targeting autophagy with clarithromycin in non-small cell lung cancer cells (2015)
  • 著者名/発表者名: 伊藤謙太郎，杉田翔平，山城優太朗，森谷昇太，車暁芳，平本正樹，横山智央，宮澤啓介
  • 学会等名: 第17５回東京医科大学医学会総会
  • 発表場所: 東京医科大学病院
  • 年月日: 2015-06-07 – 2015-06-07
• [備考] 東京医科大学 生化学
  • URL: http://www.tokyo-med.ac.jp/faculty/med/course/course13.html