APC遺伝子ヘテロ変異を有する肥満・糖尿病マウスを用いた大腸発癌機序の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25860529
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 久保田 全哉 岐阜大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (90542407)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 肥満関連大腸発癌 / 大腸癌 / 化学予防

研究実績の概要

糖尿病治療薬のmetforminと緑茶カテキンEGCGが、APC遺伝子ヘテロ変異を有する肥満・糖尿病マウス（db/db-Min/+マウス）の小腸ポリープ形成を抑制することを明らかにした。また天然色素カロテノイドの一つであるastaxanthinが、酸化ストレスの改善、炎症の抑制、NF-κBシグナルの制御を介して、db/dbマウスにおけるアゾキシメタン（AOM）誘発大腸前癌病変の発生を抑制すること、またACE阻害剤（降圧剤）のcaptoprilが、レニン－アンギオテンシン系の抑制を介して、糖尿病・高血圧ラットにおけるAOM誘発大腸前癌病変の発生を抑制することをそれぞれ論文報告した。
上記の通り、大腸腫瘍抑制効果を示すmetforminおよびastaxanthinについて、肥満糖尿病モデルマウス（db/dbマウス）にdiethylnitrosamineを投与した肝発癌モデルでも同様の機序で腫瘍抑制効果があるか検討した。metforminはインスリン抵抗性を改善、mTOR経路を阻害、adipokineの不均衡を是正することで、またastaxanthinは酸化ストレスの改善、血清adiponectinを増加させることで肝腫瘍の抑制効果を認め、それぞれ論文報告を行った。
これまでの研究成果は、生活習慣病治療薬やある種のphytochemicalが、肥満・メタボリック症候群関連大腸発癌を抑制する上で、有効な候補薬剤・化合物である可能性を強く示唆するものである。
また、これらの薬剤を使用した臨床介入研究の準備段階として、現在までに『ヒト直腸における前がん病変（ACF；aberrant crypt foci）の観察研究』について当施設の倫理審査委員会の承認を得て、前向き観察研究の症例登録を行い、データベースを構築している。引き続き症例の蓄積と解析を実施し、臨床介入試験を予定する方針である。

研究成果

• [雑誌論文] Sodium alginate prevents progression of non-alcoholic steatohepatitis and liver carcinogenesis in obese and diabetic mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Shirakami Y, Kubota M, Ideta T, Kochi T, Sakai H, Tanaka T, Moriwaki H, Shimizu M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 ページ: 10448-10458
  • DOI: doi: 10.18632/oncotarget.7249.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pentoxifylline prevents nonalcoholic steatohepatitis-related liver pre-neoplasms by inhibiting hepatic inflammation and lipogenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shirakami Y, Shimizu M, Kubota M, Ohno T, Kochi T, Nakamura N, Sumi T, Tanaka T, Moriwaki H, Seishima M.
  • 雑誌名: Eur J Cancer Prev 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: doi: 10.1097/CEJ.0000000000000172.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preventive effects of astaxanthin on diethylnitrosamine-induced liver tumorigenesis in C57/BL/KsJ-db/db obese mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohno T, Shimizu M, Shirakami Y, Miyazaki T, Ideta T, Kochi T, Kubota M, Sakai H, Tanaka T, Moriwaki H.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 46 ページ: E201-209
  • DOI: doi: 10.1111/hepr.12550.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metformin suppresses diethylnitrosamine-induced liver tumorigenesis in obese and diabetic C57BL/KsJ-+Leprdb/+Leprdb mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohno T, Shimizu M, Shirakami Y, Baba A, Kochi T, Kubota M, Tsurumi H, Tanaka T, Moriwaki H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: e0124081
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0124081.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemopreventive potential of green tea catechins in hepatocellular carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Shirakami Y, Sakai H, Kubota M, Kochi T, Ideta T, Miyazaki T, Moriwaki H.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 16 ページ: 6124-6139
  • DOI: doi: 10.3390/ijms16036124.
  • 査読あり