| 研究課題/領域番号 |
25860539
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| 研究種目 |
若手研究(B)
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| 研究機関 | 独立行政法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
卜部 祐司 独立行政法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, 客員研究員 (10648033)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 炎症性腸疾患 / 一塩基多型 / 薬理遺伝学 |
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| 研究概要 |
炎症性腸疾患は治療法の進歩により長期寛解が期待できるようになってきた。一方で治療が多様化したため、寛解導入や維持療法をどうするかより複雑化している。また、これら治療法の効果に関与する素因は未だ不明なまま、残されている。治療法の効果には遺伝的素因が深く関わっている可能性がたかく、薬理応答性に関する遺伝的因子の検索は必須である。我々は広島大学および関連施設にて書面による同意を得た上で提供されるヒト由来試料(血液)及び診療情報を用いる。試料および診療情報を連結可能匿名化した後、ヒト血液由来試料からゲノムDNAを抽出する。また診療情報から患者背景（喫煙歴、飲酒歴、BMIなど）、炎症性腸疾患の病勢の推移と治療薬の投与履歴から治療薬の効果判定を行う。さらに定期的におこなっている大腸内視鏡検査の際に組織を生検にて採取する。症例数として1000人 （広島大学病院600例、関連病院400例）の試料および資料について収集する。現時点では収集した試料は492例（広島大学病院283例、関連病院209例）に留まっている。またデータベースの作成も行っており収集した試料のうち８割は完了している。また収集したサンプルに対してインフリキシマブやアダリムマブ、タクロリムスといった寛解導入や寛解維持につかわれる薬剤の代謝に関連する遺伝子上にあるHAPMAP JPTに含まれる一塩基多型(SNP)についてインベーダーアッセイを用いてタイピングを開始している。現時点ではBonferroni補正後も有為な関連をもつSNPは発見させていない。しかしながらp<0.05以下の関連をもつSNPは散見されたため、これらについて関連のもつ可能性のあるSNPの位置する遺伝子について機能解析も開始している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
現時点での最大の問題点はサンプル数が当初の予定の半分程度しか収集できていない点である。理由としては２点あると考えられる。
１点目は広島大学病院でのサンプルの収集方法にあると思える。大学病院では定期的におこなっている大腸内視鏡検査の際に組織を生検にて採取しているが、毎年炎症性腸疾患患者は毎年内視鏡検査を受診する患者を前提に考えた。しかしながらクローン病や長期間寛解期にある患者については毎年内視鏡検査を受診していない患者も多数おり、これらの患者の収集ができていないと考えられる。このため外来時のサンプル収集について検討する。
２点目は関連病院でのサンプル収集についてである。開始当初を順調に収集できていたが、半年後位からサンプル数が集まらなくなってきた。このためリマインダーを行い収集を再度依頼することとする。
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| 今後の研究の推進方策 |
現在までのサンプル数の集積状況から当初の予定より少なくことが予想される。また現在インフリキシマブやアダリムマブ、タクロリムスといった薬剤の代謝に関連する遺伝子上にあるHAPMAP JPTに含まれるSNPについてインベーダーアッセイを検索しているが、現時点では薬効に関連する領域は発見できていない。これは検出力が関係している可能性が考えられる。このため現時点まで炎症性腸疾患やクローン病の発症に関連すると報告させている領域が薬効に関連していないかを中心に検討していく。
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| 次年度の研究費の使用計画 |
本年度予算の大半が収集した血液試料からのDNAの抽出に当てられる予定であった。しかしながら収集を開始してみると以前から当院で収集されたいる肝臓疾患遺伝子解析の対照となる症例が多数含まれていた。このたまDNAの抽出をそちらの研究と兼用でおこなったことが最も大きな要因である。
次年度の繰り越したものはタイピングに用いる。これは、現時点で有為な関連をしめるSNPが発見できておらず、検索に困難を生じ、実験回数が増加する可能性が高いためである。また現時点で多重検定後も有為な関連が得られていないが有為な傾向（P<0.05以下の関連をしめす）のあったSNPの領域について機能解析をおこなうための費用にも当てる。
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